糖尿病人改善胰岛β细胞功能：强化治疗的可能机制解析
_本文原题：胰岛素强化治疗为何能够改善β细胞功能？可能机制解析
【糖尿病人改善胰岛β细胞功能：强化治疗的可能机制解析】转自《国际糖尿病》
编者按：众所周知 ， β细胞功能减退和胰岛素抵抗共同决定2型糖尿病（T2DM）的进展 。 其中 ， β细胞功能减退是T2DM发生和发展的主要原因 。 近年来 ， 多项研究显示 ， 胰岛素强化治疗可改善胰岛β细胞功能 。 那么 ， 这到底是通过什么样的机制来实现的呢？11月26日 ， 在中华医学会糖尿病学分会第二十四次全国学术会议（CDS2020）胰岛素作用与抵抗专场上 ， 中山大学孙逸仙纪念医院李焱教授解析了胰岛素强化治疗对β细胞功能的改善作用 ， 并探讨了其可能的机制和带来的临床启示 。
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β细胞功能下降是T2DM发病的基础
在T2DM的发病机制中 ， 胰岛素抵抗和β细胞功能障碍共同决定了T2DM的进展 。 在T2DM自然病程中 ， 糖耐量减低（IGT）进展到糖尿病 ， β细胞功能开始明显减退 ， 胰岛素抵抗没有显著升高 ， 所以β细胞功能异常是决定T2DM的主要因素 。 在Defronzo教授的研究中 ， 发现即使在正常糖耐量阶段 ， 虽然胰岛素分泌有所上升 ， 但β细胞对葡萄糖的敏感性显著降低达50%~70% ， 而胰岛素敏感性仅降低20% 。 尤其是和胰岛素敏感性比较 ， β细胞的葡萄糖敏感性下降更显著 。 因此 ， β细胞衰退进程比想象的要早得多 。
Rhodes发表于Science上的文章总结几项研究后提出一系列模型 。 T2DM患者的β细胞体积以及β细胞复制和再生较正常人没有出现很大变化 ， 而β细胞凋亡显著高于正常人和非糖尿病肥胖者 。 Butler等通过对124例（其中91例为肥胖患者 ， 33例为体形较瘦者）尸检发现 ， 各组患者β细胞再生数量基本相似 ， 但肥胖或体型较瘦的T2DM患者与其相应的非糖尿病对照患者相比 ， β细胞凋亡率分别增加3倍和10倍（P<0.05） 。 因此 ， T2DM患者β细胞数量逐渐减少主要归因于细胞凋亡增加 。
2013年发表在Diabetes Care上的一篇共识中的模式图探讨了β细胞数量减少和β细胞功能障碍之间的关系 。 随着β细胞数量减少 ， 残存的β细胞需要额外增加工作 ， 从而代偿胰岛素分泌不足 。 随病程进展 ， 导致β细胞功能障碍 ， 进而导致高血糖和高游离脂肪酸状态 。 而高血糖和高脂毒性又进一步导致β细胞数量减少 ， 因此形成一个封闭的恶性循环 。 在这个恶性循环中 ， 氧化应激和内质网应激又加剧了β细胞凋亡和β细胞功能障碍（图1） 。
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图1. β细胞分泌胰岛素功能不断衰竭的机制
2004年ADA banting奖获得者Michael Brownlee教授提出 ， 无论糖尿病以及大血管还是微血管并发症 ， 都有一个共同的发病机制——氧化应激 。 后来有学者提出 ， 线粒体损伤是β细胞功能不断衰竭、早相分泌受损的关键 。 氧化应激参与并能够解释高糖高脂所致的β细胞功能不断衰竭 。 研究发现 ， 内质网应激是脂毒性引发β细胞凋亡的关键 。
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胰岛素治疗改善β细胞功能及机制分析
研究发现 ， 胰岛素治疗可通过消除糖脂毒性、缓解β细胞的去分化 ， 诱导β细胞分泌能力的恢复 。 众所周知 ， 胰岛素可增加葡萄糖的摄取和利用 ， 增强脂肪酯化作用 ， 抑制脂肪分解 。 一项对新诊断T2DM患者进行12周强化胰岛素治疗的研究显示 ， 患者治疗后的内脏脂肪以及内脏脂肪/皮下脂肪比率明显下降 ， 内脏脂肪下降与β细胞功能改善密切相关（图2） 。 动物研究还发现 ， 胰岛素治疗能改善局部胰岛脂质沉积 。 此外 ， 胰岛素治疗还可改善一系列炎症因子及缓解氧化应激 ， 改善β细胞内质网功能障碍 。
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