新京报|占据市场近九成的仿制药，存在着哪些安全隐患？( 二 )
格莱登详细查看了美国药监局的生物等效性标准以及企业必须提交的数据之后 ， 发现仿制药的等效性比一般认为的要低得多 。 美国药监局的统计学公式将生物等效性定义为一个范围：仿制药在血液中的浓度 ， 不能低于品牌药的80% ， 或高于它的125% ， 使用90%置信区间 。 也就是说 ， 要在标签上注明仿制药和品牌药等效 ， 两者之间可以有上下45%的差异 。 如果患者从一种仿制药换到另外一种 ， 可能今天的这种还是最低浓度 ， 明天的那种就变成最高浓度了 。 美国药监局还允许药企使用名为“辅料”的各种额外成分 ， 这些辅料的品质可能较差 。 这些差异都可能影响一种药物的生物利用度 ， 也就是会被血液吸收的含量 。
还有一个问题使格莱登格外留意 。 仿制药公司是以生物等效性曲线的形式提交患者验血结果的 。 这种曲线的纵轴为“血药峰浓度” ， 表示药物在血液中的最高浓度；横轴为“达峰时间” ， 表示达到最高浓度的时间 。 这样绘出的曲线形如一个颠倒的U 。 美国药监局正是依据曲线上的最高点 ， 即药物的峰值浓度 ， 来评估其血液吸收率的 。 然而药物的峰值浓度 ， 即血液吸收最多药物的那一个点 ， 只代表一个时间点的数值 。 美国药监局却用这个数值来代替药物的总体吸收率 。 只要仿制药在浓度上达到过和品牌药相近的峰值 ， 美国药监局就认为两者是生物等效的 ， 即使在两条曲线中 ， 达到那个峰值的时间完全不同 。
本文插图
兰伯西实验室有限公司一度是印度最大的制药公司 ， 它曾仿制了全球制药业老大辉瑞公司最畅销的专利产品、每年销售额达130亿美元的“立普妥” 。
格莱登意识到 ， 两条不同的曲线代表人体两种完全不同的体验 。 对于缓释药物 ， 那条测量达峰时间的横轴至关重要 ， 而美国药监局1992年制定其生物等效性标准时 ， 缓释药物还没有被广泛应用 。 在那之后 ， 这个标准也没有得到实质性的更新 。 格莱登在给一名采访人员的邮件中写道：“仿制药的达峰时间可能各不相同 ， 但他们根本不在乎 。 ”他说这一点“在我们看来是相当反常的” 。 虽然美国药监局宣称不会批准释放速率有“重大临床差异”的仿制药 ， 但它并没有公布药企提交的数据 ， 因此外界不可能知道差异到底有多显著 。
不过使格莱登敲响警钟的却是另一种不相干的药物 。 Wellbutrin XL是葛兰素史克出售的一种很受欢迎的抗抑郁药 。 这种药有缓释配方 ， 几个小时内能持续在血液中释放药性 ， 所以不像从前那样 ， 需要每天服药几次 。 Wellbutrin XL的专利2006年12月过期之后 ， 以色列制药公司梯瓦开始向市场推出第一个仿制版 ， 并委托益邦制药生产 。 梯瓦给这种仿制药起的商标名是“Budeprion XL” ， 其有效成分是安非他酮（bupropion） 。 《人民药房》几乎很快就被令人不安的电子邮件淹没了 ， 患者抱怨服药后头痛、恶心、晕眩、易怒 ， 并出现睡眠和焦虑问题 。 有人说他们的仿制药片散发臭味 。 许多人服药后动辄哭泣 。 有人产生了自杀倾向 。 还有人有颤抖甚至癫痫症状 。 一名患者写道：“有时我抖得厉害 ， 没法喝杯子里的水 ， 或者吃饭时嘴对不准餐叉上的食物！”几乎所有患者都说 ， 他们的抑郁症又回来了 。
美国药监局所谓检查便是“什么也没发生”
格莱登将海量留言报告给了美国药监局的罗伯特·坦普尔 ， 他没有回应 。 不过与此同时 ， 美国药监局也一直在搜集患者投诉 。 2007年1月到6月 ， 美国药监局收到了超过85份Budeprion XL的不良反应报告 ， 但官员们对多数报告不屑一顾 ， 认为这些反应可能是因为患者身心失调 ， 也可能是药片的形状和颜色改变所致 。
格莱登已经厌烦等待美国药监局的检测结果了 。 他向几名专家咨询那些患者报告的症状可能是由什么造成的 。 他甚至还向几家独立实验室求助 。 陶德·库珀曼（Tod Cooperman）是纽约州怀特普莱恩斯市消费者实验室的总裁 ， 他很快就加入了格莱登的事业 。 消费者实验室对照葛兰素史克的Wellbutrin XL ， 检测了梯瓦公司的300毫克剂量的Budeprion XL 。 检测结果揭示了可能造成患者痛苦的源头：在服药后的头两个小时内 ， 这种仿制药向患者体内突然释放的有效成分是品牌药的四倍 。 格莱登把这比作狂灌酒精的后果：“在两三个小时内小口喝下一杯葡萄酒 ， 你不会感到醉意 。 但如果是在15分钟内一气喝完 ， 那你就喝得太多太快了 。 ”
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