核糖核酸|乙肝在研新药两项靶点，核糖核酸酶H或核心抑制剂，详解作用机制
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在介绍过直接作用抗病毒药物如核苷（酸）类似物（NAs）、HBV附着/进入抑制剂、基因编辑策略：cccDNA形成抑制剂、RNA干扰这4项靶点后 ， 另有2种新靶点用于开发慢性乙肝新药 ， 那就是核糖核酸酶H（RNase H）靶向性和核衣壳组装抑制剂或称核心抑制剂 。
乙肝在研新药两项靶点 ， 核糖核酸酶H或核心抑制剂 ， 详解作用机制
核糖核酸酶H（RNase H）靶向性 ， 其作用机制是 ， 先要认识包裹在病毒核心颗粒中的pgRNA是反转录合成（-）链DNA的模板 。 在这个过程中 ， pgRNA模板被聚合酶的RNase H结构域降解 。 核糖核酸酶活性抑制剂 ， 将阻止这种情况发生 ， 此外 ， 还将阻止（+）-链DNA的后续合成 。 2020年下半年 ， 研究人员发现 ， 已经确定了许多潜在RNase H抑制剂的化学类别 ， 包括a-羟基原克隆、N-羟基异喹啉二酮和N-羟基吡啶二酮 。
针对上述发现 ， 说明已经打开了它们单独使用的可能性 ， 或者更可能与其他现有的DAA（直接作用抗病毒药物）或可能开发新DAA药物结合使用 。 另一项靶点是 ， 核衣壳组装抑制剂或称之为核心抑制剂 ， 从目前全球科研乙肝新药方面 ， 针对乙肝病毒核衣壳或核心抑制剂研发新药数量也是最多的 ， 我们重点详细介绍一下 ， 关于核衣壳组装抑制剂或核心抑制剂的作用机制 。
HBV核心蛋白在乙肝病毒复制周期中起到核心作用 ， 可以从rcDNA的解包与释放、传递到核孔蓝、核衣壳的形成与pgRNA的包装 ， 最后在形态发生的最后阶段与乙肝表面抗原（HBsAg）相互作用 。 现有间接证据表明 ， 该蛋白与细胞启动子结合并调节基因表达（结合cccDNA并改变cccDNA核小体间距） 。 在这方面 ， 它构成了另一个有吸引力的乙肝抗病毒靶点 。
目前 ， 药物化学家已经发现了两类核心蛋白变构调节剂（CpAM）：杂芳基二氢嘧啶（HAPs）（I型CpAM）和苯丙酰胺（PPAs）、磺胺基苯甲酰胺和其他几种化学类型（II型CpAM） 。 HAP衍生物 ， 它可以误导核心蛋白二聚体组装异常的非衣壳聚合物 ， 导致核心蛋白降解 。 例如 ， 在研乙肝新药GLS4 ， 就是HAP家族的代表性化合物（前期已有普及该研究药物） 。
而II型CpAMs可加速衣壳组装的形成 ， 可能发生在不合适的时间与地点 ， 从而阻止pgRNA包被 ， 反而诱导空衣壳的组装 。 在体外 ， 乙肝在研新药GLS4抑制病毒在肝细胞系上清液中的积累 。 这是在裸鼠体内使用HepAD38细胞进行的实验 ， 然后这些细胞生长为肿瘤 ， 导致病毒血症 。 使用GLS4与bay41-4109治疗小鼠 ， 在治疗期间与治疗后 ， 研究人员发现 ， 其可以使HBV-DNA显著而持续地下降到几乎相同的程度 。
口服 I型HBV核心抑制分子RO7049389 ， 可诱导形成异常的HBV核心蛋白聚集体 ， 这些聚集体随后被耗尽 ， 导致乙肝病毒组装中断核HBV复制的有效抑制（前期已有普及乙肝在研新药RO7049389） 。 在体内 ， 在给药56天内 ， 它诱导了大约3.0 log10 copies/mL的HBV-DNA下降 。 正在进行的第1期临床研究观察这种化合物的安全性、耐受性、药代动力学和抗病毒活性 。
研究了RO7049389单次和多次递增剂量（SAD vs.MAD）下食物对剂量的影响 。 研究人员将未经治疗的慢性乙肝患者（ALT<5×ULN ， 无肝硬化）按剂量分为5组 ， 观察RO7049389的抗HBV作用 。 给药4周后 ， 观察到5个队列的HBV-DNA与HBV-RNA均下降 ， 81.3%的患者HBV-DNA水平低于定量下限 。 然而 ， 在治疗的4周内每月观察到乙肝表面抗原（HBsAg）的变化 。
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