乙肝|乙肝在研新药CRISPR，永久性使cccDNA失活，治愈感染
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2020年 ， 科学领域迎来新技术 ， 即基因魔剪 ， 也就是基因编辑 。 人类不断探索新治疗方法来开发新药 ， 基因技术也就越来受到科学家的重视 。 今年两位女性研究人员因基因编辑工具CRISPR/Cas9 ， 拿下了2020年诺贝尔化学奖 。 值得一提的是 ， CRISPR/Cas9也正应用于乙肝新药开发 。
乙肝在研新药CRISPR ， 永久性使cccDNA失活 ， 治愈感染
业内也将基因编辑 ， 称为基因剪刀 ， 这种技术能够精确识别靶细胞的DNA片段里面的靶点核苷酸序列 ， 运用核酸内切酶蛋白实现对DNA靶点序列的切割 。 这种基因剪刀所实现的上述过程 ， 可以达到对靶细胞DNA目的基因片段的精确编辑 。 目前 ， 这种新技术正运用于抗肿瘤、白血病等领域开发新药 ， 而CRISPR/Cas基因编辑新技术 ， 也有望在慢性乙肝新药研发方向带来机会 。
简单的讲 ， 基因编辑策略可能成为乙肝病毒复制原始模板cccDNA形成抑制剂 。 它能够沉默或耗尽感染肝细胞中的cccDNA库 ， 是目前慢性乙肝治疗的新疗法 。 近年来 ， 靶向突变引起了医药学界的广泛兴趣 。 因为这是通过使用序列特异性RNA ， 引导核酸酶（RGNs）和蛋白质作为治疗HBV感染的一种手段 ， 通过永久性地使cccDNA失活来治愈HBV感染 。
2020年10月1日发表于《Journal of Clinical Medicine》杂志的一份研究报告 ， 由希腊雅典和卡波迪斯特里安大学医学院医学部研究人员主导完成 ， 其中重点介绍了这种基因编辑策略：cccDNA形成抑制剂 。 在核酸酶（RGNs）家族中 ， 包括锌指核酸酶（ZFNs）、转录激活物样效应器核酸酶（TALENs）以及具有CRISPR相关（Cas）系统的簇状间隔短回文重复序列（CRISPR） ， 所有这些都显示出抗病毒功效 。
希腊研究人员指出 ， 乙肝病毒复制模板cccDNA是一种稳定的非整合小染色体 ， 包裹在转录活性和非活性染色质中 。 通过设计核酸酶 ， 可以在HBV基因组中预定序列上裂解 ， 从而导致预先确定的突变 。 虽然突变的cccDNA可以被转录 ， 但由此产生的突变病毒蛋白不能再参与病毒复制 。 因此 ， 乙肝病毒复制模板cccDNA是核酸酶基因编辑的最佳靶点 ， 因为它具有上位微染色体结构和序列稳定性 。
在基因编辑领域更具体的应用来讲 ， 2020年获得诺内尔化学奖的两位女性科学家开发的CRISPR/Cas9 ， 是对cccDNA的切割和失活以及对肝癌的抑制作用都已经被报道 。 作用机制上 ， 表观遗传修饰 ， 使积极转录的DNA在不改变核苷酸序列的情况下 ， 转录为非转录状态 。 DNA结合域引导表观遗传效应器到cccDNA的预定序列 ， 以便进行靶向修饰 。
【乙肝|乙肝在研新药CRISPR，永久性使cccDNA失活，治愈感染】在组蛋白修饰和cccDNA甲基化 ， 可通过直接影响cccDNA或相对应的组蛋白而引起表观遗传改变 。 组蛋白乙酰化或去乙酰化、组蛋白甲基化或去甲基化、cccDNA甲基化和cccDNA小染色体乙酰化构成潜在的表观遗传修饰 。 研究人员指出核心要点 ， 即潜在的HBV-DNA修饰物包括组蛋白乙酰转移酶/脱乙酰基酶（HATs/HDACs）、赖氨酸甲基转移酶、蛋白质精氨酸甲基转移酶和DNA甲基转移酶（DNMTs） ， 与病毒因子如HBx和HBcAg发生了协同作用 。
特别是HBx长期以来被认为是cccDNA转录和病毒复制所必需的 ， 这种新基因编辑技术通过降解Smc5/6作为限制因子 。 在这方面 ， HBx构成了一个合理的靶点 ， 对其的干扰可能会阻止HBx与病毒相关细胞相互作用之间的额外相互作用 。 在以往文献中 ， 科学界提出一种新的一级分子cccDNA失稳剂 ， 它可以靶向先前存在的乙肝病毒基因组库 。
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