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癌症肿瘤|肿瘤代谢物抑制 DNA 修复的发现或能带来癌症治疗新策略( 二 )


之前有临床研究指出了致癌代谢物和DNA修复缺陷之间的联系 ， 研究发现携带IDH1或IDH2基因突变的胶质瘤患者对于化疗和放疗联合疗法反应良好 ， 这两种疗法都会诱导DNA损伤[9] 。 该结果表明 ， 含有高水平致癌代谢物的肿瘤易受到能引起DNA损伤的治疗的影响 。 此外 ， 一项针对不同癌症的基因组分析将IDH1列为与DNA修复相关的第五个最经常突变的人类基因[10] 。
之前有人提出过两种机制 ， 来解释IDH1或IDH2突变时发生的2-HG积聚是如何导致DNA修复缺陷的 。 一种观点认为2-HG直接抑制了ALKBH2和ALKBH3酶 ， 这两种酶能修复甲基化诱导的单链DNA损伤[11] 。 另一种观点认为2-HG抑制H3K9去甲基化酶 ， 因此会导致ATM表达减少 ， 而ATM是DNA修复必不可少的一种关键蛋白[12] 。
Sulkowski等人之前发现 ， 致癌代谢物会抑制HDR途径 ， 并确定了KDM4A和KDM4B对于DSB修复的重要性[11] 。 为此 ， 作者尝试寻找这些过程之间的可能联系 。 HDR是一个复杂的事件 ， 需要连续向DSB位点招募多个修复因子 ， Tip60是当中最先抵达受损区域的蛋白质[8] 。 Sulkowski等人利用的一个系统让体外培养的人类细胞在工程改造后可以精准启动DSB ， 还能监控整个修复过程 。
作者发现 ， 在没有高水平致癌代谢物的对照组细胞中 ， 在DSB被诱导发生后的30分钟内 ， DSB附近染色质内会局部出现 H3K9me3修饰的迅速增加 。 在这之后 ， HDR所需因子会被有条不紊地招募过来 。 不过 ， 在致癌代谢物水平较高的癌细胞内 ， 整个基因组的H3K9me3水平在DSB被诱导前都会提高 ， 之后HDR所需因子的招募相比对照组细胞出现了显著受损 。 删除突变的IDH1基因或用IDH1突变蛋白的抑制药物阻断2-HG的产生 ， 就能预防修复因子招募出现这些缺陷 。 这些结果确立了致癌代谢物的出现和DSB修复受损之间的因果关系 。
致癌代谢物对KDM4B的抑制是如何损坏HDR的？H3K9局部甲基化激活了Tip60 ， 这又会激活ATM——HDR所需的一种关键酶 。 一系列实验的结果支持作者的模型 ， 即DSB位点的H3K9me3修饰突然增加是要招募修复因子的一个关键信号 。 相比没有进行处理的细胞 ， 阻断了致癌代谢物积聚、增加α KG或通过改造让细胞表达KDM4A或KDM4B（但不表达其他KDM或ALKBH2或ALKBH3） ， 会导致全基因组的H3K9me3修饰减少 ， 而且既能恢复修复因子的招募 ， 又能在改造的DNA损伤位点进行DSB修复 。 如果产生致癌代谢物的细胞经过改造后携带突变版本的组蛋白 ， 隔离H3K9甲基化转移酶 ， 那么就会降低全基因组的H3K9me3修饰水平 ， 从而让细胞在DSB形成后出现H3K9me3激增 ， 进而促进Tip60的招募和DNA损伤的修复 。
Sulkowski等人的研究结果增加了对已知的致癌代谢物作用的认识 ， 同时也提出了几个有意思的问题 。 比如 ， DSB位点的H3K9me3快速升高如何引起修复蛋白的协同招募 ， 哪个或哪些因子可以识别DSB位点的这类修饰？H3K9的高度甲基化已知能招募促使异染色质（heterochromatin）形成的抑制因子 ， 那么在DSB位点周围 ， H3K9的高度甲基化能阻止HDR所需因子的结合吗？KDM4A和KDM4B在HDR中的作用是否存在区别也是有待解答的问题 。 这两种酶催化的H3K9去甲基化类型相同 ， 增强它们的表达可以克服致癌代谢物的抑制作用 ， 防止HDR缺陷 。 但作者报告称 ， 只消耗KDM4B会损害HDR 。
【癌症肿瘤|肿瘤代谢物抑制 DNA 修复的发现或能带来癌症治疗新策略】PARP酶能促进DNA单链断裂的修复 ， 能够阻断PARP的抑制剂可用来治疗特定癌症 。 产生2-HG的肿瘤细胞在接受PARP抑制剂治疗时尤其容易死亡[11] 。 由于我们现在对于靶向DNA修复过程如何影响这类癌细胞有了更清晰的认识 ， Sulkowski等人的研究结果或能带来新的治疗策略 ， 探索与致癌代谢物积聚相关的治疗机会 。


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