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癌症肿瘤|肿瘤代谢物抑制 DNA 修复的发现或能带来癌症治疗新策略


代谢改变和基因组不稳定性是癌症的两个特征 。 目前发现的一种机制可以解释肿瘤中积累的三种小分子如何通过阻碍DNA修复 ， 将代谢异常与基因组问题联系起来 。
19世纪末 ， 光学显微镜检测到的染色体异常显示 ， 一种大规模基因组不稳定性会导致特定癌症出现染色体数目异常 。 不久之后 ， 生物化学家Otto Warburg观察到 ， 肿瘤细胞倾向于利用与正常细胞不同的葡萄糖和能量代谢途径 。 我们现在知道 ， 基因组不稳定性和代谢改变是大部分肿瘤细胞的两个共同特征 。 基因组不稳定性自从被发现以来一直是一个常见研究对象；而代谢改变最近才作为一个研究领域被重新发现 。 不过 ， 癌症中这两个过程的相互作用（crosstalk）之前没怎么被报道过 。 Sulkowski等人[1]在《自然》发表论文 ， 揭示了肿瘤细胞内积聚至高水平的多种代谢物会如何抑制DNA修复 ， 从而发现了代谢改变与DNA损伤导致的基因组不稳定性之间的直接联系 。
异柠檬酸脱氢酶1和2（IDH1和IDH2）编码基因的突变会导致细胞内积聚高水平的代谢物2-羟基戊二酸（2-HG） 。 延胡索酸水合酶和琥珀酸脱氢酶编码基因的突变分别会导致细胞内积聚高水平的延胡索酸和琥珀酸分子 。 这三种小分子常被称为致癌代谢物（oncometabolite） ， 因为它们的积聚会促进肿瘤发展[2,3] 。 它们在结构上与α-酮戊二酸（α-KG）分子很相似 ， α-KG是克雷布斯循环（Krebs cycle）途径的中间物 ， 同时也是依赖于α-KG/Fe（II）的双加氧酶家族发挥功能所必需的成分 ， 也称为共底物（co-substrate） 。
这个酶家族在人体内有65个成员[4] ， 负责催化蛋白质、DNA、RNA和脂质中的一系列氧化反应 。 在这些反应中 ， α-KG会与酶的活性位点结合 ， 帮助催化 。 不过 ， 2-HG、琥珀酸和延胡索酸会和α-KG争相与该催化位点结合 ， 抑制这些酶 。 这类酶中有一种赖氨酸组蛋白去甲基化酶（KDM）能修饰染色质——染色质是组成染色体的DNA和蛋白的复合物[5–7] 。
有两个很相关的KDM：KDM4A和KDM4B ， 在它们的催化下 ， 染色质的DNA结合组蛋白3（H3）上的内赖氨酸氨基酸残基（K9）会去除一个甲基（去甲基化）。 H3K9的甲基化与同源依赖性修复（homology-dependent repair， HDR）途径相关 ， 该途径可以修复DNA的双链断裂（double-strand break ， DSB）[8] 。 DSB是DNA损伤中最危险的一种 ， 如果不加修复 ， 就会导致染色体断裂和基因组不稳定 ， 这可能会促进肿瘤生长或引起细胞死亡 。
Sulkowski和同事研究了体外培养人类癌细胞的HDR 。 他们发现 ， 在DSB位点上 ， 让H3K9局部添加三个甲基生成三甲基化的H3K9me3残基 ， 对于启动HDR途径具有关键作用 。 作者报道称 ， 在IDH1、IDH2、延胡索酸水合酶或琥珀酸脱氢酶编码基因发生突变的肿瘤细胞内 ， 存在高水平的致癌代谢物会抑制KDM4B 。 这种对去甲基化的抑制会导致 H3K9的普遍高度甲基化 ， 掩盖了H3K9me3标记的局部出现 ， 并破坏HDR和DSB修复所需因子的招募（见图1） 。

癌症肿瘤|肿瘤代谢物抑制 DNA 修复的发现或能带来癌症治疗新策略
本文插图

图1|癌细胞内的分子如何抑制DNA损伤的修复 。 a ， DNA包裹组蛋白形成名为核小体的结构 。 在正常细胞内 ， KDM4B酶的催化会让核小体内组蛋白3（H3）的赖氨酸9（K9）氨基酸残基去除甲基 。 这一H3K9去甲基化活动需要小分子α-酮戊二酸（α-KG）的参与 。 如果发生DNA双链断裂 ， H3K9就会在损伤部位甲基化 ， 这一局部甲基化信号会招募DNA修复因子 ， 包括蛋白Tip60和ATM 。 这样就能通过名为同源依赖性修复的过程让损伤复原 。 b ， 某些突变会导致部分癌细胞积聚一类被称为致癌代谢物的小分子 ， 这种代谢物会促进肿瘤生长 。 Sulkowski等人[1]揭示了这种现象背后的一种机制 。 致癌代谢物会与α-KG竞争 ， 争取与KDM4B结合 ， 从而抑制这种酶的作用 。 这会导致整个基因组发生H3K9甲基化 。 整体高度甲基化会掩盖DNA损伤后的H3K9甲基化局部增加 ， 阻碍DNA修复因子的招募 。 未修复的DNA损伤会导致基因组不稳定性 ， 从而促进肿瘤生长 。


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