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奇点网|PD-1抗体的半衰期与疗效之间的关系，没你想象的那么简单( 三 )


这又是为啥呢？
实际上 ， 这与免疫检查点抑制剂的作用机制有关 。 下面我们以PD-1抑制剂为例讲一讲 。
关注免疫治疗的读者一定知道 ， PD-1抑制剂的抗癌作用 ， 是通过结合T细胞表面的PD-1分子 ， 阻断该通路对T细胞的抑制作用 ， 从而激活T细胞得以实现的 。
奇点网|PD-1抗体的半衰期与疗效之间的关系，没你想象的那么简单
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▲免疫检查点抑制剂治疗机制（图源：见图片右下角）
这就是说 ， 只要抗体充分占据T细胞表面的PD-1 ， 不让癌细胞的PD-L1与T细胞的PD-1结合 ， 就可以起到激活T细胞的作用 。
实际上 ， PD-1抑制剂对T细胞表面PD-1占有的效果 ， 好的出人意料 。
从目前已有的数据来看 ， 不管是国内的还是国外的PD-1抑制剂 ， 也不管半衰期是只有几天 ， 还是几星期的PD-1抑制剂 ， 它们都可以实现在1次注射给药后 ， 在长达数周的时间内稳定维持在70%以上的PD-1占有率[4 ， 5] 。
这种长时间维持稳定的高占有率 ， 在很大程度上得益于PD-1抗体与PD-1的结合力十分强 ， 一旦PD-1抗体与T细胞表面的PD-1结合 ， 就不再分离 。
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▲抗PD-1抗体在血液中的浓度 ， 以及对PD-1的占有率随时间的变化（两张图中逐渐递减的曲线是血药浓度随时间的变化 ， 较平稳的曲线是PD-1的占有率随时间的变化 。 左图：O药 ， 右图：卡瑞利珠单抗）
不难看出 ， 血浆中PD-1的半衰期与T细胞表面的PD-1占有率之间关系不大 。
此外 ， 已经有很多研究证实 ， 在体内更持久、更高效地阻断PD-1或PD-L1 ， 可以提高这类药物的疗效（注意 ， 这里说的持久不是说明书的“半衰期”哦）[6] 。 而且 ， 靶标的占有率已经被用作许多治疗性抗体的药效动力学生物标志物 ， 这其中典型的就是PD-1抑制剂[7] 。
也就是说 ， 只要在治疗开始的时候 ， PD-1抗体占据了T细胞表面足够量的PD-1 ， 无论血浆中PD-1抑制剂的半衰期如何 ， 抗癌效果都有保证 。
因此 ， 对于这些抗体药物来说 ， 药物半衰期对药效的影响就显得不那么重要了 。 这是抗体类蛋白大分子药物 ， 与小分子药物最大的不同点之一 。
实际上 ， 拥有较短半衰期的免疫检查点抑制剂不仅不会影响治疗效果 ， 反而可能具有更小的免疫相关不良反应 。
▲目前市场上部分PD-1/PD-L1单抗药物半衰期一览
随免疫治疗药物一同诞生的免疫相关不良事件（immune-related adverse events， irAE） ， 是一种与免疫检查点抑制剂作用机制密切相关的不良反应 。
我们都知道 ， 在健康人体内 ， PD-1/PD-L1通路的存在 ， 是为了防止T细胞因过度激活而伤害健康组织 。 只不过这个原本对人体起到保护作用的通路被癌细胞掌握了 ， 癌细胞也利用这个机制达到保护自身的目的 。
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▲免疫相关不良反应的可能出现部位（10.1056/NEJMra1703481）
不难想象 ， 当我们用PD-1抑制剂阻断PD-1/PD-L1通路之后 ， 在杀伤癌细胞的同时 ， 难免也会伤及人体的其他正常细胞和组织[5] 。 此外 ， 一些非T细胞的免疫细胞也会表达PD-1 ， PD-1抑制剂治疗势必也会干扰它们的活性和功能[14] 。 因此免疫相关不良事件可以发生在任何器官 ， 例如肠、肝、肺等 。
一些科学家表示：大于15-20天半衰期并且靶点结合率在数月后还保持在70%以上的免疫检查点抑制剂很可能会在临床上导致严重的免疫相关不良事件(irAEs)[15] 。 目前对使用PD1/PD-L1单抗造成irAEs的应对方法包括治疗的暂停/终止并辅助使用类固醇激素和/或抗肿瘤坏死因子（TNF）药物[15] 。


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