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奇点网|PD-1抗体的半衰期与疗效之间的关系，没你想象的那么简单( 二 )


半衰期 ， 按照字面意思也不难理解 ， 就是从注射完毕开始算起 ， 到血浆内药物剩一半所需要的时间 。 请注意 ， 谈到半衰期 ， 我们的意思都是指“血浆内”的药物浓度 。
如果你高中数学还没还给老师的话 ， 就应该知道 ， 经过一个半衰期之后 ， 血浆内药物消除50%；经过两个半衰期 ， 消除75%；经过三个半衰期 ， 消除87.5%；……经过5个半衰期 ， 药物消除约97% 。 也就是说约5个半衰期之后 ， 如果不连续给药的话 ， 血浆内基本就没啥药物了[3] 。
至于一个半衰期究竟有多长 ， 这与药物本身的性质有关 。 我们日常吃的小分子药物 ， 半衰期非常短 ， 只有数小时 ， 所以这类药物我们一般是一日三次或者一日一次 。 而抗体这种蛋白大分子药物 ， 半衰期非常长 ， 从几天到几十天不等 ， 因此这类药物的注射时间一般是数周一次 。
为啥抗体半衰期能这么长呢？除了大分子药物与小分子药物的代谢途径不同以外 ， 还有一个重要的原因是抗体能够特异性地和一种特殊的Fc受体——FcRn结合 。
FcRn在体内分布广泛 ， 例如许多组织的上皮 ， 内皮细胞及多种免疫细胞等 。 当血浆中的游离抗体被细胞胞吞至胞内体后 ， 抗体通过Fc区与FcRn结合 ， 而FcRn能够保护抗体不被溶酶体降解 ， 抗体随FcRn转运至细胞膜表面后失去与FcRn的结合 ， 重新释放进入血浆 ， 从而延长了抗体的半衰期 。
奇点网|PD-1抗体的半衰期与疗效之间的关系，没你想象的那么简单
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从目前的临床数据来看 ， 已经获批的靶向PD-1/PD-L1通路的抗体 ， 半衰期从5天到20余天不等 。
我们之所以要讨论半衰期这个问题 ， 是因为随着免疫检查点抑制剂获批数量的增加 ， 适用于同一个适应症的药物越来越多 ， 选择哪种药物成为患者必须考虑的一个问题 。
由于药物的疗效差别不大 ， 很多患者在选择药物的时候开始考虑药物的特性 ， 例如在不同药物之间差别很大的半衰期（比如卡瑞利珠单抗、Avelumab半衰期只有不到一周 ， 而K药O药等却在二~三周甚至更高） 。
那么从几天到几十天不等的药物半衰期 ， 对免疫检查点抑制剂的药效和不良反应究竟有啥影响呢？
接下来我们就从药物半衰期的角度 ， 简要的给大家分析一下免疫检查点抑制剂的效果和不良反应问题 。
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▲免疫攻击癌细胞（红色）（图源：Nature）
学过毒理学的朋友一定知道“剂量决定毒性” ， 没学过毒理学的朋友肯定也听说过“抛开剂量谈毒性就是耍流氓” 。 当然了 ， 咱们这里说的“毒性”是针对癌细胞而言的 。 如果注射到患者体内的药物剂量不足 ， 对于癌细胞的杀伤力就会大大减弱 。
因此药物的半衰期对于确定给药时间和给药剂量是非常重要的 。
举个简单的例子 ， 我们常吃的各种抗生素属于小分子药物 。 它们在体内的代谢方式基本是线性的 ， 血浆中药物浓度与治疗效果是直接相关的 。
由于小分子药物的半衰期只有短短数小时 ， 所以我们平时吃的很多药物 ， 是一日服用三次 ， 这主要就是为了维持药物在血浆中的有效浓度 。
而抗体这种蛋白大分子药物的半衰期可以说是非常长了 ， 从几天到几周不等 。 这是小分子药物和大分子药物在体内的代谢方式不同导致的 。
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▲图源：Pixabay
按照小分子药物的给药逻辑推理的话 。 我们不难得出一个结论 ， 那些半衰期短的抗体药物 ， 为了维持体内有效浓度 ， 保持药效 ， 相较于半衰期长的抗体药物需要更频繁的给药 。
然而 ， 这种想当然的结论 ， 实际上并不准确 。 关于这一点 ， 最直接、最有力的证据就是临床试验数据 。 已经有很多临床数据表明 ， 即使是半衰期只有几天的免疫检查点抑制剂 ， 以数周一次的频率给药 ， 在疗效上也与半衰期长达数周的同类药物疗效一致 。


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