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新冠肺炎|肺纤维化有救！研究首次发现新冠肺炎患者肺泡可再生( 二 )


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图1：两名COVID-19患者肺部驻留的肺泡干细胞的增殖和分化。
同时，患者1的肺中约1.1％的AT2细胞和患者2肺中约10％的AT2细胞对Ki67染色呈阳性，表明AT2细胞正在增殖（图1b）。磷酸化组蛋白H3和PCNA染色结果均表明AT2细胞增殖增加（图S3a，b）。综合上述结果来看，AT2细胞能够在新冠病毒诱导的肺损伤后复制其他AT2细胞。
两名COVID-19患者的肺部H＆E染色。b使用抗proSPC，Ki67和HTI-56的抗体对健康供体肺和两名COVID-19患者的肺进行免疫染色。c-e'使用健康供体肺和COVID-19肺的HTII-280和SFN（c）、HTII-280和CLDN4（d）以及HTII-280和KRT8（e）抗体进行免疫染色。量化中间AT2细胞在总AT2细胞中的百分比（c'，d'和e'）。 f为COVID-19肺的TEM图像。红色虚线表示基底膜的位置。比例尺：100μm（a），20μm（b–e），5μm（f）。
先前在人和小鼠肺部进行的研究已经证实，AT2细胞存在暂时的中间细胞状态，这种状态发生在将AT2细胞分化为AT1细胞的过程中。
细胞随后处于这种中间细胞状态进入AT1细胞。已知具有瞬时表达特征的三种标记物，Claudin4（CLDN4），Stratifin（SFN）和Keratin 8（KRT8）专门定义了这种中间AT2细胞状态。健康供体肺中很少有AT2细胞表达任何这些标志物。
相反，新冠感染患者肺中的许多HTII-280 + AT2细胞会表达CLDN4，SFN或KRT8（图1c-e）。另一些表达CLDN4，SFN或KRT8的AT2细胞，则显示HTII-280和proSPC的表达水平降低（图S3c）。总体而言，这些观察结果证实，AT2分化是从新冠患者的肺部开始蔓延的。
已知AT2中间细胞状态细胞的标志物在分化的AT2细胞中瞬时表达，但在AT1细胞中不表达。之后研究人员们使用透射电子显微镜（TEM）研究AT2细胞的潜在分化（图1f）。
与研究人员们获得的免疫染色结果一致，该结果表明新冠感染病肺中的AT1细胞大量耗竭（图1b），通过TEM分析观察到的AT1细胞很少。但是，TEM图像显示，正常肺中AT1细胞通常占据的多个区域实际上带有大量鳞状肺泡上皮细胞（图1f）。尽管这些细胞确实含有一些类似于AT2细胞的特征——包括片状体和明显的顶端微绒毛——但它们表现出AT1细胞特有的扁平和细长形状（图1f）。
在特发性肺纤维化（IPF）肺的AT2细胞中，也可以检测到中间AT2细胞标志物的表达，但是通过TEM分析在IPF肺中未观察到鳞状和伸长的AT2细胞，这支持了研究人员的假设——IPF患者的AT2细胞进一步分化为AT1细胞后，前者可能受到损害。
观察结果
这些发现表明，COVID-19患者肺部的AT2细胞显然可以通过分化为AT1类细胞来参与肺泡再生。此外，这一研究结果页表明，50岁左右的新冠患者仍可以激活肺泡再生。
而接下来他们探讨的问题涉及成年人肺中肺泡再生过程需要的时间尺度。在啮齿动物中，一般需要数周的时间才能使肺泡再生并恢复肺功能。迄今为止，还没有实验证据表明，可以在成年人的肺中产生新的肺泡结构。
一项医学研究表明，一名接受肺切除术的33岁妇女在15年内出现了肺泡生长。这项研究依赖于基于MRI的肺微结构评估和肺功能分析。
而在最新研究中，结果表明，新冠感染肺体中的肺泡再生，是在（最晚）出现初始症状后的第38天开始的。这些观察结果表明，急性肺损伤后，AT2细胞可能需要几周的时间才能重新繁殖并分化为AT1细胞。
修复和纤维组织增生是个动态的过程。未来对更多患者肺微结构的影像学研究的分析，将提供更多、更可靠的参考，从而让医疗人员们更清楚——新冠患者是否会形成具有新功能的肺泡结构。
肺纤维化是病毒性肺炎诱发的急性呼吸窘迫综合征患者的常见并发症。但是，CT扫描显示，病毒性肺炎后肺纤维化的体征，会随着时间的流逝而部分消退。研究中指出，似乎轻度病毒性肺炎的患者也可能发生肺泡再生——而研究人员推测，这种再生功能有助于恢复肺功能，甚至达到大部分缓解肺纤维化问题的可能。


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