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中科新生命生物科技|Metab：肠道乳杆菌可促进肝脏解毒功能，菌群功能再突破！Cell


中科新生命生物科技|Metab：肠道乳杆菌可促进肝脏解毒功能，菌群功能再突破！Cell
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肠道菌群 ， 作为寄居在人体肠道内微生物群落的总称 ， 在调节宿主健康方面发挥着作用 。 近年研究表明 ， 肠道菌群的种类和丰度不仅作用肠道组织局部（食物吸收和肠壁免疫屏障） ， 还会通过分泌多种小分子代谢物对远端器官产生深远影响 ， 肠-肝轴是目前肠道菌群研究的热点之一 。
2020年3月 ， 美国埃默里大学医学院的AndrewS.Neish研究团队在《CellMetabolism》上发表了题为：Gut-ResidentLactobacilliActivateHepaticNrf2andProtectAgainstOxidativeLiverInjury的研究文章 ， 该篇文章从微生物定植前后肝脏代谢组与转录组变化入手 ， 深度解析肠共生乳杆菌激活肝Nrf2并防止氧化性肝损伤的分子调控网络 ， 将有助于我们全面了解肠-肝轴的互作机理 。
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研究材料
1、6周龄无菌小鼠和6周龄正常小鼠（前3周无菌 ， 后3周正常环境）的肝脏组织；
2、小鼠门静脉血清；
3、乳杆菌培养上清
技术方法
非靶代谢组学 ， 转录组学 ， 靶向代谢组学
实验路线图
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研究结果
1、模型小鼠肝脏代谢组学和转录谱分析
作者取无菌小鼠和常规化饲喂小鼠（富含微生物）的肝脏组织进行组学分析：1）代谢组学分析发现：相比于无菌小鼠 ， 常规化饲喂组肝脏多种代谢途径发生变化 ， 包括氨基酸代谢途径 ， 胆汁酸生物合成途径 ， 尿素循环途径以及药物代谢和抗氧化反应；2）转录组学发现显示 ， 常规化饲喂小鼠肝脏中Nrf2抗氧化剂和异种生物反应发生上调 。
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2、关键菌群功能验证
作者通过对果蝇和小鼠进行细菌饲喂实验 ， 证实肠道乳杆菌属成员（人类共生和益生菌鼠李糖乳杆菌GG ， LGG）可诱导肝脏Nrf2信号 。 进一步毒素处理实验证实 ， LGG预处理的果蝇和小鼠可减轻乙酰氨基酚（APAP）导致的肝脏氧化性损伤 。
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3、Nrf2介导LGG对乙酰氨基酚肝毒性的保护作用
为了验证肝肠轴调控通路中Nrf2的作用 ， 作者构建了Nrf2KO小鼠（Albumin-CrexNrf2fl/fl） 。 相比于对照组 ， LGG预处理的KO小鼠无法缓解乙酰氨基酚（APAP）和急性乙醇中毒导致的肝脏氧化性损伤 ， 进一步证实LGG通过激活肝脏Nrf2 ， 防止两种毒物引起的氧化性肝损伤 。
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4、菌群产生代谢物（肠-肝轴）筛选验证
作者对LGG处理小鼠（HBSS处理对照）门静脉血清进行代谢组学分析 ， 发现6种差异代谢物 。 细胞实验证实只有5-MIAA可以激活Nrf2报告基因 ， 而且还会诱导Nrf2的靶基因NQO1、HMOX1和GCLC的转录激活 。 细菌培养实验发现LGG、LP等乳杆菌的培养上清中均出现5-MIAA的积累 。 上述这些数据证实 ， 乳酸杆菌衍生的小分子5-MIAA能够激活肝脏Nrf2并促进细胞抗氧化反应相关基因的转录 。
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小编小结
本研究从微生物定植引起的肝脏代谢组与转录组变化入手 ， 结合关键功能菌饲喂与关键基因Nrf2敲除试验 ， 证实肠道菌群与氧化性肝损伤的调控关系；最后通过对血液和细菌培养基代谢组学检测 ， 系统性地解析了肠共生乳杆菌通过代谢物5-MIAA激活肝Nrf2并防止氧化性肝损伤的分子调控网络 。 这是非常经典的肠道微生物顶刊研究思路（菌群-代谢物-靶器官之间的逻辑链） ， 也为肝-肠轴的互作关系提供了新证据 。


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