医脉通肝脏科TB高分综述：肝硬化患者的止血平衡改变
基于长期的常规凝血检测 ， 肝硬化患者常被认为处于一种“出血前状态” 。 但其实肝硬化的止血平衡要复杂得多 ， 涉及到止血与凝血的每一个过程 。 止血事实上是促凝血因子和抗血栓因子之间严格平衡的结果 ， 包括一期止血（血小板止血栓的形成）、二期止血（纤维蛋白凝块形成）和纤维蛋白溶解 。 由于肝脏在这些过程中起着关键作用 ， 其功能的改变会广泛影响整体的止血平衡 。
肝病领域高分期刊 Hepatology（影响因子：14.971）于近日发表了一篇题为《肝硬化患者的止血改变》的综述 ， 主要论述了肝硬化患者的一期、二期止血和纤维蛋白溶解的改变 。
一期止血改变
1. 出血前改变
在临床上 ， 约70%的肝硬化患者伴有血小板减少（血小板计数<150×10^9/L） ， 而约1%-2%的肝硬化患者伴有重度血小板减少（血小板计数<50×10^9/L） 。 肝硬化相关血小板减少的原因包括血小板生成减少和血小板清除增加（图1） 。
本文插图
图1 肝硬化患者血小板减少症病因的示意图（smart.servier.com）
注：在肝硬化患者中 ， 肝细胞数量减少 ， 肝细胞的生产能力不断下降 ， 同时Ashwell-Morell受体的位置发生改变 ， 导致TPO的生成减少 。 由于在脾脏中的血小板聚集增加 ， TPO清除增加 ， 导致TPO水平进一步降低 。 这些TPO水平的降低 ， 加上酒精、病毒和药物引起的骨髓抑制 ， 导致血小板的生成减少 。 随后 ， 由于脾功能亢进、抗血小板抗体和凝血过程激活 ， 血小板清除率升高 ， 导致血小板计数进一步下降 。
Plts：血小板；TPO：血小板生成素；OH：酒精；Ab：抗体 。
网织血小板（或称未成熟血小板）和血小板糖盏蛋白（是血小板膜糖蛋白GPIb的胞外部分 ， 而GPIb是血小板膜表面含量最丰富的糖蛋白之一）是血小板生成的指标 ， 理论上 ， 在肝硬化患者中这两个指标是减少的 。 但临床上 ， 网织血小板分数和糖盏蛋白指数在肝硬化患者（相较于健康人群）和伴有血小板减少的肝硬化患者（相较于非血小板减少的肝硬化患者）中可见增加 。 事实上 ， 网织血小板在HCV相关肝硬化患者中是增加的 ， 在酒精和HBV相关肝硬化患者中是减少的 。 此外 ， 肝硬化患者中可见平均血小板存活率降低 ， 表明血小板更新率增加 。
（1）血小板生成减少
血小板生成减少主要是由于血小板生成素（TPO）减少和骨髓抑制 。
TPO是最重要的生理性血小板生成调节因子 ， 主要由肝细胞产生 ， 并主要通过结合于血小板上而被清除 。 剩余的循环中TPO水平取决于血小板质量 。 事实上 ， TPO清除率会随着血小板计数的降低而降低 ， 使得TPO增加 。 据报道 ， 与血小板减少的非肝硬化患者和非血小板减少的肝硬化患者相比 ， 血小板减少合并肝硬化患者的TPO增加不足 。 总之 ， TPO水平下降是肝硬化相关血小板减少症的主要原因 ， 其水平降低的可能原因是肝脏生产能力下降、Ashwell-Morell受体功能损伤和/或脾脏中血小板聚集导致的降解增加 。
骨髓抑制也可能与肝硬化相关血小板减少有关 。 而饮酒和某些药物（如硫唑嘌呤）可导致骨髓抑制 。
（2）血小板清除增加
导致肝硬化中血小板清除率增加三大机制是：脾功能亢进、抗血小板抗体和凝血过程激活引起血小板消耗 。
2. 血栓生成前改变
（1） ADAMTS13活性降低
血管性血友病因子裂解蛋白酶（ADAMTS13）主要将血浆中大分子量的血管性血友病因子 （VWF）多聚体降解成为黏附活性低的小分子片段 。 VWF多聚体具有止血功能 ， 所以ADAMTS13具有抗血栓形成的作用 。
ADAMTS13活性降低 ， 导致VWF活性增强 ， 可能是一种补偿血小板减少的机制 。 该机制需进一步研究 。
（2）VWF:Ag增加
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