「潇湘名医」治疗类风湿关节炎，遏制关键通路才是制胜关键( 二 )
在RA发生发展的不同阶段 ， IL-2 ， IL-6 等多种细胞因子在滑膜细胞和滑膜组织中水平明显升高 ， 这些细胞因子可激活 JAK-STAT 信号通路 。 多项研究表明 ， JAK-STAT 信号通路在RA发病机制扮演着重要的角色 。 新型小分子JAK抑制剂可直接或间接抑制绝大多数RA的致病因子 ， 在疾病发生发展的所有阶段发挥作用[5-9] 。
03.靶向JAK的小分子抑制剂在RA治疗中的作用
JAK 家族共包括四个非受体酪氨酸激酶成员 ， 即 JAK1、JAK2、JAK3 和 TYK2 。 研究表明大多数激酶均含有一个蛋白序列和结构高度保守的 ATP 结合结构域 ， 其可催化 ATP 中的磷酸基团转移至特定靶蛋白 ， 使蛋白发生磷酸化并活化[10] 。
新型小分子JAK 抑制剂通过模拟 ATP 的结构（但无磷酸基团）选择性抑制 JAK 激酶的磷酸化 ， 从而阻断细胞因子受体对 STAT 的募集及磷酸化 ， 导致 STAT 不能活化并无法入核启动炎症相关基因的转录（图5）[3] 。
本文插图
图5 新型小分子JAK抑制剂托法替布的作用机理
除此之外 ， 有别于既往大分子生物制剂的单一靶向作用 ， 新型小分子JAK抑制剂可以同时阻断多种细胞因子的信号传导 。 以托法替布为例 ， 作为选择性JAK1、JAK3抑制剂 ， 托法替布可直接抑制 IL-6、IL-7、IL-15 等多种炎症因子的效应 ， 并还可通过抑制免疫细胞（如树突状细胞、B细胞）的活化 ， 从而间接抑制 TNF、IL-1 的效应[11,12] 。 简单来说 ， 托法替布通过阻断炎症的级联放大反应 ， 使 RA 患者体内促炎症细胞因子水平呈指数级下降 ， 从而达到完全缓解的目的 。
值得一提的是 ， 在多项临床研究中 ， 托法替布表现出明显优于甲氨蝶呤与阿达木单抗的疗效 ， 取得了突破性进展[5-9,13] 。
04.总结
JAK-STAT信号通路是重要的细胞因子信号转导通路之一 ， 参与细胞的增殖、分化、凋亡以及 免疫调节等多种重要的生物学过程 。 新型小分子JAK抑制剂可通过选择性抑制JAK激酶阻断信号通路 ， 多项临床研究证实了其治疗类风湿关节炎的有效性与安全性 。 目前JAK抑制剂已被批准用于类风湿关节炎、银屑病等疾病的治疗 。
令人欣喜的是 ， 作为小分子靶向治疗时代开启者——托法替布已经成功纳入国家医保目录 。 未来 ， JAK抑制剂还会给我们带来哪些惊喜？让我们拭目以待！
【来源：医学界风湿免疫频道】
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