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「药明康德」这种“借力打力”的分子，是否会开启疾病治疗的新时代？


▎药明康德内容团队编辑
“借力打力”、“以小博大” ， 这些看似人生的“大道理”往往在“小地方”上有着生动的体现 。 人类对疾病的治疗就是一个很好的例证 。
纵观人类的新药开发史不难发现 ， 新药开发的思路呈现出明显的“从直接到间接”的路径 。
从直接消灭细菌的抗生素 ， 到与靶点蛋白进行特异结合的各种抑制剂和激动剂 ， 很长一段时间 ， 新药开发主要是针对病灶进行直接的干预 。
而随着单抗和细胞疗法的出现 ， 借助人体自身免疫机制的治疗模式开始流行并大获成功 ， “借力打力”成为了药物研发的新方向 。
如今 ， 一种新的“借力打力”的药物类型仿佛一颗冉冉升起的新星汇聚着世人的眼光 ， 它就是PROTAC ， 也称作靶向蛋白降解联合体 。
「药明康德」这种“借力打力”的分子，是否会开启疾病治疗的新时代？
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▲PROTAC分子（图片来源：Arvinas官网）
通过将靶点蛋白打上“废弃”的标签 ， PROTAC分子可以引导人体自身消灭不能正常工作的蛋白 ， 而不需要对其进行直接修正 ， 从而让许多不可成药的靶点有了成药的希望 。 也正因如此 ， PROTAC被看作是未来人类新药开发最重要的方向之一 。
PROTAC如何工作？
简单来说 ， 一个标准的PROTAC分子由三个部分组成 。 它就像一个“哑铃” ， 一端是与靶点蛋白进行特异性结合的配体 ， 另一端是与E3泛素酶结合的配体 ， 另外还有一段连接子将二者连接在一起 。
随着它进入人体内 ， PROTAC分子就好像是一根月老手中的红线 ， 一头去寻找靶点蛋白 ， 一头去寻找E3泛素酶 ， 将两个原本“相隔千里”的物质拉到一起 。
「药明康德」这种“借力打力”的分子，是否会开启疾病治疗的新时代？
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▲PROTAC作用机制（图片来源：Arvinas官网）
然而 ， 这个类似“相亲”的过程非但不甜蜜 ， 反而很“危险” 。 被拉在一起的E3泛素酶会将“泛素”这一物质转移到靶点蛋白上 ， 相当于给其打上了一个标签 。 而这个标签则宣告了靶点蛋白的死刑 。
这种死刑的执行者是蛋白酶体 。 有着“蛋白碎纸机”之称的它们会识别带有泛素标记的靶点蛋白 ， 将它们降解和消灭 ， 从而达到治疗疾病的目的 。
而在完成这样的一次“相亲”后 ， 作为“月老”的PROTAC分子则深藏功与名 。 它们将自己悄悄抽身出来 ， 转而投入下一次的工作之中 ， 一次次地不断循环下去 。
为何PROTAC如此重要？
此前 ， 生物技术创新公司Arvinas因PROTAC技术已经获得了基因泰克（Genentech）、默沙东（MSD）、辉瑞（Pfizer）等国际性大药企的支持 ， 不少其他医药公司也在密切关注这一技术 。
从2016年起 ， 药明康德就开始布局PROTAC相关的能力与技术 ， 近年来已经为PROTAC积累了大量的成功经验 。
作为药明康德最早从事PROTAC分子相关研究的科学家之一 ， 药明康德药物研发国际服务部高级主任周磊博士表示 ， PROTAC最吸引人的地方在于 ， 其大大拓宽了未来人类在靶点选择上的可能性 。
目前 ， 大部分的药物都是通过与靶点结合 ， 阻断或者激活某种信号传递的通路 ， 以此来调控细胞内的各种功能 。 “这就对药物的开发提出了极高的要求 。 ”
这是因为 ， 一方面 ， 药物需要与靶点的功能域在结构上充分匹配才可能起作用；另一方面 ， 靶点各个功能域的功能不尽相同 ， 结合后是否有药物活性也是一项未知数 。 要找到一个既与靶点紧密结合 ， 又有药效的分子就如大海捞针一般困难 。
「药明康德」这种“借力打力”的分子，是否会开启疾病治疗的新时代？
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▲PROTAC分子（图片来源：Arvinas官网）
事实上 ， 人类过往能够通过药物干预的靶点只占人体内蛋白的很小一部分 ， 大约有80%-90%的蛋白是传统的药物研发手段无法进行有效干预的 ， 也就是所谓的“不可成药”靶点 。


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