新冠病毒：较真丨阻止新冠病毒入侵，萘莫司他可能比瑞德西韦更有效
较真要点：
- 1跨膜丝氨酸蛋白酶2（TMPRSS2）是一类位于细胞膜上的蛋白 ， 研究发现它能激活SARS病毒的S蛋白 ， 并诱导病毒与靶细胞融合 ， 促进其感染 。 不过病毒感染的过程对TMPRSS2和病毒S蛋白的空间定位是有要求的 ， TMPRSS2必须要在S蛋白对面的膜上表达才能激活S蛋白 。
- 22016年的一项研究指出 ， 丝氨酸蛋白酶抑制剂萘莫司他是中东呼吸综合征冠状病毒（MERS-CoV）感染的有效抑制剂 ， 类似结构的卡莫司他对MERS也有抑制作用 ， 这说明它们同样有可能抑制新型冠状病毒 。 3月18日日本东京大学医科学研究所亚洲传染病研究基地公布的最新研究成果印证了这一推测 。
- 3萘莫司他抑制新冠病毒感染的原理是 ， 通过抑制靶细胞上的TMPRSS2 ， 阻断TMPRSS2切割病毒S蛋白的过程 ， 从而使病毒与靶细胞的融合受阻 ， 以抑制整个感染过程 。 萘莫司他以1-10nM的低浓度就可以显著抑制病毒侵入 ， 比目前已知的瑞德西韦抑制效果要好 ， 且病毒不会产生耐药性 。
日本TBS电视台3月18日报道 ， 日本东京大学医科学研究所亚洲传染病研究基地的井上纯一郎教授与山本瑞生助教宣布 ， 发现丝氨酸蛋白酶抑制剂“萘莫司他”能够抑制新型冠状病毒感染人体细胞的膜融合过程 ， 笔者非常看好这一科研进展 。 虽然当前相关论文并未发表 ， 但已经召开了发布会 ， 并发布了一份相关介绍文件 。
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文件中提到的药物有两个 ， 一个是萘莫司他（Nafamostat） ， 另一个分子结构类似的是卡莫司他（Camostat mesylate） 。 其实与萘莫司他相关的还有一个萘莫司他甲磺酸盐 ， 也就是剂型不一样的同样效应分子 。
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下图为文件中描绘的萘莫司他抑制新冠病毒感染的机制 ， 萘莫司他是文章开头日本教授提到的“丝氨酸蛋白酶抑制剂” ， 而图中的TMPRSS2就是该抑制剂的作用对象——跨膜丝氨酸蛋白酶2 。
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一、萘莫司他是怎么抑制新冠病毒感染的
SARS-CoV-2要进入细胞（入胞） ， 需要与细胞表面的受体（ACE2）结合 ， 然后诱导病毒包膜与细胞膜发生融合 。
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而病毒表面的刺突蛋白S ， 在成熟的过程中会被细胞里面的弗林蛋白酶（Furin）切割 ， 形成两个蛋白亚基S1和S2 。 但是S1和ACE2结合以后并不能直接诱导病毒的包膜与细胞膜的融合 ， 还需要在S2上再切一刀 ， 将其中的融合肽（FP）暴露出来 ， 才能实现病毒包膜与细胞膜的融合 ， 这个切割过程就是由TMPRSS2来执行的 。
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为什么一定要将融合肽暴露出来呢？融合肽是一小段氨基酸链 ， 其侧链R基团都是疏水性的基团 ， 它们可以插入细胞膜的磷脂双分子层 ， 从而诱导病毒包膜与细胞膜的融合 。
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所以 ， 只需抑制TMPRSS2 ， 就可以阻断融合肽的暴露 ， 从而阻断融合肽的R基团插入细胞膜的磷脂双分子层 ， 抑制整个感染过程 。 针对这个靶标的新冠药物是值得期待的 。
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