新冠病毒：较真丨阻止新冠病毒入侵，萘莫司他可能比瑞德西韦更有效( 二 )
二、TMPRSS2是如何被发现的
萘莫司他抑制冠状病毒感染的相关研究 ， 还要从2010年发表于美国微生物学会《病毒学杂志》的一篇文章说起 。 该文章标题为“跨膜丝氨酸蛋白酶2（TMPRSS2）有效激活严重急性呼吸系统综合症冠状病毒（SARS-CoV）刺突蛋白”（_本文原题见下图） 。 研究人员来自日本国立传染病研究所病毒学部和病理学部 ， 以及日本兽医与生命科学大学兽医学院 。
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这篇文章从现有的SARS-CoV的受体ACE2不能解释病毒的体内组织细胞嗜性（ACE2在很多组织中都表达 ， 但病毒却主要侵袭肺部）的角度出发 ， 认为病毒感染过程中还存在有别于ACE2的宿主决定因子 ， 并最终鉴定出来了TMPRSS2 。 这个分子高表达于肺上叶 ， 研究发现它能激活SARS病毒的S蛋白 ， 并诱导病毒与靶细胞融合 ， 促进其感染 。
该研究利用非洲绿猴肾细胞（Vero）来表达TMPRSS2以供研究 。 在SARS-CoV感染时 ， 多个细胞可以被诱导形成合胞体（syncytia） ， 合胞体是病毒感染细胞之后产生的一种病变 ， 指很多个细胞融合在了一起 ， 形成有很多细胞核的巨大细胞 。
研究发现 ， 在表达TMPRSS2的细胞中产生的病毒 ， 其S蛋白并不被同细胞的TMPRSS2裂解 ， TMPRSS2促进SARS-CoV的感染是在入胞阶段 ， 而不是融合已经完成的阶段 。 TMPRSS2影响病毒入胞 ， 但不影响病毒复制的其他阶段 。
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最后一个有意思的实验是发现TMPRSS2必须要在S蛋白对面的膜上表达才能激活S蛋白 ， 从而形成合胞体 ， 也就是说 ， TMPRSS2促进病毒感染这个过程 ， 对TMPRSS2和病毒S蛋白的空间定位是有要求的 ， TMPRSS2不切割本细胞病毒的S蛋白 ， 只切割对面的待融合细胞病毒的S蛋白 。
【新冠病毒：较真丨阻止新冠病毒入侵，萘莫司他可能比瑞德西韦更有效】
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三、如何利用这个特点去寻找有效药物
还是日本的团队 。 作者分别来自日本东京大学医学研究所亚洲传染病研究中心 ， 日本东京国立传染病研究所第三病毒部 ， 中国科学院生物物理研究所结构病毒学与免疫学研究室等 。
2016年 ， 他们在美国微生物学会的《抗微生物药物和化学疗法》杂志发表了一篇题为“以分裂蛋白为基础的细胞-细胞融合实验鉴定出萘莫司他是中东呼吸综合征冠状病毒（MERS-CoV）S蛋白介导的膜融合的有效抑制剂”的文章（_本文原题见下图）。
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这篇文章建立了一种筛选体系 ， 通过靶细胞上表达MERS-CoV的受体CD26和TMPRSS2这个酶 ， 同时细胞内有一半的蛋白质亚基（绿色）；效应细胞上表达刺突蛋白S ， 同时细胞内有另一半的蛋白质亚基（蓝色） ， 两个细胞融合以后 ， 两个亚基配对 ， 这样就可以发光了 。 通过荧光强度可以推测细胞融合的量 。
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利用这个体系 ， 他们筛选了1017种FDA批准的药物 ， 使用的浓度统一是1个微摩尔（1μM） ， 结果发现萘莫司他的抑制效果好得不得了 ， 产生的荧光强度只有对照的1.66% ， 并且排除了药物本身对荧光的影响 ， 也就是说 ， 筛选到的萘莫司他能有效抑制两个细胞的融合 ， 以抑制病毒感染 。
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