江苏龙网

  1. 首页 > 人文 > >

肾上腺|下尿路的药理学基础—肾上腺能机制｜神经源性下尿路功能障碍专栏 004

机制尿道去甲肾上腺素肾上腺膀胱逼尿肌

前言
下尿路具有储存和定期排尿的功能 ， 功能完成依赖于膀胱逼尿肌、尿道平滑肌和尿道外括约肌之间的协调活动 。 这种活动反过来又受大脑、脊髓和周围神经节的神经回路调控 。 外周及中枢神经系统的各种神经递质包括乙酰胆碱、去甲肾上腺素、多巴胺、5-羟色胺、兴奋性和抑制性氨基酸、三磷酸腺苷（ATP）、一氧化氮和神经肽都参与了下尿路功能的调节 。
下尿路调控的肾上腺能机制
1
β-肾上腺能机制
人膀胱逼尿肌β2和β3肾上腺素能受体的激活 ， 可以直接导致逼尿肌的松弛 。 此作用是通过刺激腺苷酸环化酶引起cAMP的升高介导的 。 基于β肾上腺素能受体引起的人逼尿肌松弛不能被选择性β1或β2肾上腺素能受体拮抗剂如多巴酚丁胺和丙卡特罗阻断 ， 但可被选择性β3肾上腺素能受体拮抗剂阻断的事实 ， 推测人逼尿肌的松弛作用主要由β3肾上腺素受体激活引起 。 定量PCR分析也证实：在mRNA水平β3-肾上腺素能受体是人类膀胱中所有α和β肾上腺素能受体亚型中表达最高的 。 因而认为 ， β3-肾上腺素能系统的主要作用位点是逼尿肌（图1） 。
肾上腺|下尿路的药理学基础—肾上腺能机制｜神经源性下尿路功能障碍专栏 004
文章插图

图1 下尿路神经支配 。
副交感盆神经释放乙酰胆碱（Ach） ， 激活逼尿肌上毒蕈碱受体（M3）使膀胱逼尿肌收缩 。 交感腹下神经释放去甲肾上腺素（NE） ， 分别激活尿道α1和逼尿肌上β3肾上腺素能受体 ， 使尿道平滑肌收缩及膀胱逼尿肌舒张 。 躯体性阴部神经释放Ach ， 激活尿道外括约上烟碱（N）受体 ， 使外括约肌收缩 。 “ ﹢ ” 、“－” 分别代表兴奋和抑制 。 图注：Pelvic nerve (Parasympathetic)：盆神经（副交感）；Hypogastric (sympathetic)：腹下神经（交感）；Pudendal nerve(somatic)：阴部神经（躯体） 。
然而 ， 最近的研究表明 ， 其它部位如胆碱能神经末梢和尿路上皮也可能参与了β3-肾上腺素能受体对膀胱活动的调控 ， 例如人膀胱粘膜及肌层含ACh的神经纤维大量表达β3-肾上腺素能受体 。 最近的研究也表明 ， 接头前β3-肾上腺素能受体激活 ， 可以通过腺苷-A1受体系统 ， 降低胆碱能神经末梢ACh的释放 ， 从而抑制充盈期膀胱的活动 。 在人和大鼠膀胱粘膜也证实有β3-肾上腺素受体的表达 ， 但其在膀胱松弛中的作用还未被完全阐明 。
β3受体激动剂米拉贝隆（mirabegron） ， 已被批准作为伴有急迫性尿失禁的OAB病人的新治疗手段 。 对现有治疗措施有禁忌或不能耐受的OAB病人 ， 该药物提供了一个新选择 ， 联合治疗（米拉贝隆和M受体阻断剂索利那新联合）也被证明是有效的 。 该药物的作用机制可能与药物作用于多种细胞 ， 包括传入神经等产生的效应有关 。 在啮齿类动物的研究结果表明 ， 米拉贝隆激活β3-肾上腺素受体 ， 可增加膀胱顺应性并延长排尿间隔；机制可能是多个部位作用的结果 ， 包括减少非排尿性逼尿肌收缩和减低传入神经的活动 。
2
α-肾上腺素能机制
尽管在正常膀胱α-肾上腺素能调控作用并不明显 ， 但在病理条件下 ， 例如膀胱出口梗阻诱发的逼尿肌过度活动等 ， α-肾上腺素能受体特别是α1D受体亚型表达大量增加 ， 从而使膀胱对去甲肾上腺素的反应模式从舒张转变为收缩反应 。 在膀胱出口梗阻的模型大鼠 ， α1D受体亚型在膀胱总α1受体mRNA中的比例 ， 从正常的25%增加至70% ， 应用坦索罗辛同时作用于α1A及α1D受体可抑制模型鼠的尿频 ， 而以5甲基乌拉地尔特异作用于α1A受体对排尿频率无影响 。 而且 ， α1D受体敲除小鼠与野生型小鼠相比 ， 具有较大的膀胱容量和排尿量 ， 说明α1D受体在调控膀胱功能中起重要作用 。 然而 ， 在人类正常膀胱α1D就已经是主要表达的α肾上腺能受体 ， 并且与β3受体相比 ， α肾上腺能受体总mRNA表达水平很低 ， 在流出道梗阻时其表达也并未增加 。 因此 ， α1D受体对梗阻及尿失禁等各种病理状态下 ， 逼尿肌过度活动产生机制的贡献仍需进一步确定 。
α-肾上腺素能受体在尿道功能调控中的作用很重要 。 大量的药理学和生理学证据表明 ， 尿道的紧张性和尿道内压力受α-肾上腺素能受体的影响 。 包括人类在内的各生物物种的尿道中 ， 已证实有α1和α2肾上腺素能受体的表达 。 在尿道平滑肌表达的α1肾上腺素能受体中 ， α1A无论在mRNA还是蛋白表达水平都是主要的亚型 。 α-肾上腺素能受体激动剂可使人尿道平滑肌收缩 。 兔尿道平滑肌收缩由α1A亚型介导 ， 刺激腹下神经或给予α-肾上腺素能受体激动剂 ， 会引起尿道内压升高 ， 而α1-肾上腺素能拮抗剂可阻断这一效应 。
α肾上腺素能受体拮抗剂在良性前列腺增生等尿道阻力增加的情况下 ， 可以促进尿液排放 。 由于α1A肾上腺素能受体是前列腺和尿道的主要亚型 ， 高选择性α1A肾上腺素受体拮抗剂（如赛洛多辛）可显著改善BPH患者下尿路症状（LUTS）评分 。 此外 ， 具有阻断α1D肾上腺素能受体活性的α1肾上腺素能受体拮抗剂 ， 也可改善膀胱症状 ， 提示α1D肾上腺素受体参与膀胱出口梗阻引起的储尿期症状 ， 其作用位点可能位于膀胱或脊髓 。
α2-肾上腺素能受体拮抗剂通过突触前机制 ， 增加尿道组织中去甲肾上腺素的释放 ， 但体外实验显示这一过程并不影响尿道平滑肌的收缩性 。 尽管体外实验提示接头前α2-肾上腺素能受体激活 ， 通过负反馈机制抑制去甲肾上腺素释放 ， 但目前还未在人尿道发现接头后α2-肾上腺素能受体的存在 。 药理学和电生理学数据表明 ， 肾上腺素能神经影响盆神经节内兴奋性胆碱能传递 ， 刺激猫腹下神经能够通过激活α2-肾上腺素能受体 ， 抑制盆神经节内兴奋性胆碱能传递 。
供稿者：李兴、李勋华、丛惠伶、查丽华、付光（中国康复研究中心北京博爱医院泌尿外科）
声明：本内容仅代表嘉宾观点 ， 不代表学习联盟平台立场 。 本内容仅供医学药学专业人士阅读 ， 不构成实际治疗建议 。 转载请后台联系授权 ， 侵权必究！
编辑：王靖
审核：曹林
【肾上腺|下尿路的药理学基础—肾上腺能机制｜神经源性下尿路功能障碍专栏 004】▼


    推荐阅读


    上一篇：炒花蛤之前，多加一步，再加点它，花蛤不仅没泥沙，还格外鲜嫩

    下一篇：疫苗接种|不是谁都可以接种疫苗？若是出现这7种现象，建议先别接种了