医脉通导读
本项样本量较大、时间较长的随机双盲安慰剂对照研究中 ， 联用辛伐他汀增效治疗12个月未能显著改善病程早期精神分裂症谱系障碍（SSD）患者的总体症状及神经认知功能 。
科学发展史有一个宏观趋势 ， 即「先有小规模阳性结果研究燃起希望 ， 后有大规模阴性结果研究扑灭希望」 。 同时考虑到米诺环素、塞来昔布、阿司匹林类似大规模研究的阴性结果 ， 基于当前认知水平的抗炎增效治疗或无益于改善精神分裂症患者的症状及认知功能 。
然而研究也显示 ， 辛伐他汀在其老本行——降脂方面疗效确切 。 相比于未罹患精神障碍的一般人群 ， SSD患者或需在更年轻时即开始使用他汀 ， 以改善代谢结局 。
近年来 ， 免疫功能紊乱在精神障碍发生及发展中的角色吸引了越来越多的研究兴趣 ， 并为治疗提供了新的可能性 。 证据显示 ， 精神分裂症谱系障碍（SSD）患者中枢及外周炎性因子水平升高 ， 而一些具有抗炎效应的药物（如阿司匹林、米诺环素、塞来昔布）也在小规模增效治疗研究中展现出了一定的潜力 。
作为全球应用广泛的老牌降脂药 ， 辛伐他汀（simvastatin）穿越血脑屏障的能力较强 ， 具有抗炎及神经保护效应 ， 还可以改善代谢综合征 ， 众多特点似乎均有望为精神分裂症患者带来获益 。 然而 ， 联用该药增效治疗精神分裂症的效果尚未在样本量较大、时间较长、设计精良的随机对照研究中加以探讨 。
研究简介
为探讨辛伐他汀增效治疗能否为早期精神分裂症患者带来症状及认知功能获益 ， 荷兰格罗宁根大学Iris E Sommer及其合作者开展了一项随机双盲安慰剂对照研究 ， 2月20日在线发表于Schizophr Bull.（影响因子 7.958） 。
文章插图
本项研究仅纳入病程早期（入组时病程＜3年）的患者 ， 因为既往研究提示 ， 这一群体从增效抗炎治疗中的获益更多 。 为增加研究的统计学效力 ， 尽可能避免假阴性 ， 研究者在超过5年的时间内（2013年11月至2019年2月）入组了127名18-50岁患者 ， 实现了同类研究中较大的样本量 。
其中 ， 119名患者以1:1的比例随机分入辛伐他汀40mg/d组（n=61）及安慰剂组（n=58） ， 治疗12个月 ， 此后随访12个月 ， 研究总时长2年 。 用于降脂时 ， 辛伐他汀的推荐剂量范围为5-80mg/d 。
研究设置了8个观察时间点 ， 主要转归指标为治疗12个月时的总体症状严重度 ， 使用PANSS总分评估；以及神经认知功能 ， 使用简明精神分裂症认知评估测验（BACS）评估 。 次要转归包括阳性症状、阴性症状、一般精神病理学症状、大体功能、代谢综合征等 。
研究结果
90名患者完成了12个月的治疗 ， 70名患者完成了12个月的治疗及12个月的随访 。
文章插图
图1 两组PANSS总分随时间的变化；深色 ， 辛伐他汀组；浅色 ， 安慰剂组（Sommer IE, et al. 2021）
主要转归指标之一 ， 即治疗12个月时的总体症状严重度方面 ， 辛伐他汀组与安慰剂组无显著差异（P = .90） 。 进一步分析显示 ， 治疗6个月（平均差= ?4.8, P = .021）及研究24个月/随访结束（平均差= ?4.7, P = .040）时 ， 辛伐他汀组的PANSS平均总分显著低于安慰剂组 。 然而 ， 这一时间模式难以得出辛伐他汀较安慰剂更有效的结论 。
主要转归指标之二 ， 即治疗12个月时的认知功能方面 ， 辛伐他汀组与安慰剂组无显著差异（F(1,0.1) = 0.4, P = .55） 。 事后分析显示 ， 两组受试者在所有认知子任务上的表现均无显著差异（P ≥ .21） 。
一系列次要转归指标方面 ， 两组在治疗12个月时无任何显著差异 ， 仅在治疗6个月及研究24个月/随访结束时有零星的阳性结果 。
尽管两组的代谢综合征转归无显著差异 ， 但辛伐他汀组患者的总胆固醇（F(2.7,216.4) = 26.0, P = .000）、LDL胆固醇（F(2.5,188.8) = 28.9, P
治疗期（P = .19）及随访期（P = .12）内 ， 两组受试者报告的不良事件数量相当；辛伐他汀组与安慰剂组各有13人报告了肌痛 。 辛伐他汀组的严重不良事件数量较安慰剂组更少（10 vs. 17） 。
讨论
本项研究针对主要转归指标的结果均为阴性 。 尽管针对LDL水平的监测提示 ， 受试者在治疗后半段时的用药依从性不及前半段 ， 但分析显示这一差异并不能解释阴性结果 。
研究者指出 ， 阴性结果最明显的原因在于 ， 降低SSD患者的炎性状态本身就无助于改善总体症状及认知；事实上 ， 针对米诺环素、塞来昔布、阿司匹林的大规模研究往往复制不出之前小规模研究的阳性结果 。 科学发展史有一个宏观趋势 ， 即先有小规模阳性结果研究燃起希望 ， 后有大规模阴性结果研究扑灭希望 。 抗炎药物增效治疗可能正处于第二波 。
然而需要指出的是 ， 尽管有非专业媒体鼓吹他汀类药物的安全性问题 ， 但本项研究再次确认 ， 此类药物总体安全性及耐受性良好 。 研究还显示 ， 在其老本行即降脂方面 ， 辛伐他汀疗效确切 。 相比于未罹患精神障碍的一般人群 ， SSD患者或许需要在更年轻时即开始使用他汀 ， 以改善代谢结局 。
【辛伐他汀|联用辛伐他汀治疗早期精神分裂症失败，“抗炎增效”还有戏吗？｜研究速递】文献索引：Sommer IE, Gangadin SS, de Witte LD, et al. Simvastatin Augmentation for Patients With Early-Phase Schizophrenia-Spectrum Disorders: A Double-Blind, Randomized Placebo-Controlled Trial. Schizophr Bull. 2021 Feb 20:sbab010. doi: 10.1093/schbul/sbab010. Epub ahead of print. PMID: 33608711.
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