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新型冠状病毒|告别鼠年｜除了新冠疫苗实验鼠，“科研劳模”还忙碌了这些事

基因新冠疫苗新型冠状病毒医学中科院动物模型剑桥大学冷战时期哈佛哈希

随着新年钟声的临近 ， 鼠年即将过去 。 作为“首席实验动物” ， 小鼠在这一年依旧活跃在科研圈 ， 备受科学家的青睐 。 在新冠疫苗试验中 ， 他们是默默无闻的“抗疫英雄” 。
小鼠来源于野生鼷（xī）鼠 ， 从17世纪开始用于解剖学研究及动物实验 。
据说 ， 第一代现代意义上的实验小鼠是哈佛本科生克拉伦斯·库克·利特尔（C.C. Little）采用近亲繁育方法培育而成的DBA小鼠 。 1913年 ， 研究人员又培育出白化小鼠 ， 即目前被广泛使用的BALB/c小鼠（俗称“小白鼠”） 。
小鼠性情温顺、体积小、繁殖快 ， 对多种毒素和病原体具有易感性 。 不仅如此 ， 在小鼠的3万到4万个基因中 ， 已被证实有90%左右的基因与人类高度相似 。
现实中 ， 没有一种动物模型能完全复制人类疾病的真实情况 。 但科学家可以根据研究目的的不同 ， 选择不同的动物模型 。 种种优异的特性让小鼠在众多动物中脱颖而出 ， 成为百年间用量最大、用途最多的实验动物 。
新型冠状病毒|告别鼠年｜除了新冠疫苗实验鼠，“科研劳模”还忙碌了这些事
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实验小鼠
无名英雄：新冠疫情一鼠难求
在实验鼠的帮助下 ， 科学家们在2020年收获了系列研究成果 。 其中最值得一提的是新冠疫苗研究 。 新冠疫苗研制的过程中 ， 实验小鼠首当其冲、代人试药 ， 甚至出现了一“鼠”难求的现象 。
新冠疫苗研制以鼠、猴作为动物模型居多 。 广州医科大学呼吸疾病国家重点实验室教授汤海洋在接受《中国科学报》采访时介绍 ， 近交系啮齿类动物模型有重复性好、标准化程度高的优势；而非人灵长类动物模型的优势则在于 ， 解剖生理、组织器官功能以及免疫应答反应等性状与人类非常接近 。
他表示 ， 疫苗产品设计出来 ， 都需要在动物模型上进行有效性、安全性评价 ， 获得足够的数据支持才能申请进一步开展临床试验 。
按照常见的试验流程 ， 动物试验会先用小鼠再用猴子 。
ACE2人源化转基因小鼠是新冠病毒药物筛选和疫苗评价的主要模型之一 。 这类小鼠一般用于特殊目的的研究 ， 不像常规小鼠那样需求量大 ， 通常不会大量生产 。
新冠疫情期间 ， 储存在实验室中的小鼠精子通过人工授精的方式诞生出实验所需的基因工程小鼠 。 这些小鼠涌向了世界各地的新冠疫苗研制机构 ， 推进疫苗研发进程 。 小生命舍己为人 ， 可以说是新冠疫情中的“无名英雄” 。
2020年1月29日和2月14日 ， 中国医学科学院医学实验动物研究所秦川团队率先分别建立了转基因小鼠模型和恒河猴新冠肺炎的疾病模型 。
转基因小鼠模型的建立 ， 成功模拟了新冠病毒入侵并感染、体内复制、机体免疫、病理改变、症状发生和转归的全过程 ， 体内证实了病毒入侵受体 ， 促进了对新型冠状病毒的病原学和病理学认知 。
2020年4月 ， 美国匹兹堡大学研究人员新开发一种通过微针阵列递送的新型冠状病毒疫苗 。 测试表明 ， 小鼠接种后产生的新冠病毒特异性抗体数量足以中和病毒 。
2020年8月 ， 美国莫德纳公司的实验性新冠病毒疫苗在数周内保护了小鼠免受感染 。 研究人员发现 ， 在接种2剂疫苗后 ， 小鼠至少能在13周的时间里得到保护 。 研究结果还表明 ， 在注射剂量不足时 ， 这种疫苗并未在小鼠体内“增强”新冠肺炎 。
2020年9月 ， 中国科学院武汉病毒研究所/生物安全大科学研究中心研究员、新发传染病中心副主任张波团队建立了一种以甲病毒为载体的、快速高效的新型冠状病毒小鼠感染模型 ， 试图缓解新冠病毒研究中动物模型紧张的问题 。
科研劳模：小鼠“人工胰岛”和神经元重编程
作为科研界的“劳模” ， 实验小鼠全年线下办公 。 除忙碌新冠疫苗试验外 ， 也坚持完成其他科学家布置的任务 。
2020年3月 ， 中国科学院分子细胞科学卓越创新中心曾艺研究组在学术期刊《细胞》发表最新研究 。 他们利用实验小鼠中开展实验 ， 成功鉴定小鼠胰岛中的干细胞类群 。
他们还借助干细胞体外培养的方法 ， 获得了有功能的小鼠“人工胰岛”（胰岛类器官） ， 为人体“人工胰岛”的研究提供了理论依据和技术支持 。
【新型冠状病毒|告别鼠年｜除了新冠疫苗实验鼠，“科研劳模”还忙碌了这些事】2020年8月 ， 美国科学家英国《自然-通讯》杂志报告称 ， 他们使用从健康小鼠身上获得的全血 ， 置换脑中风模型小鼠的血液 ， 成功减轻了后者全身炎性反应 。
这一发现为提供了血液置换的重要信息 ， 还能推动开发治疗脑部疾病的方法 。
新型冠状病毒|告别鼠年｜除了新冠疫苗实验鼠，“科研劳模”还忙碌了这些事
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2020年12月 ， 英国《自然》杂志发表了一项逆衰老研究突破 ， 提出眼球细胞再生或能恢复视力 。
据《科技日报》报道 ， 美国哈佛大学医学院科学家将小鼠眼睛的神经元重编程到一个更为年轻的状态 ， 让它们获得视力再生和恢复的能力 。
这项研究为人类进一步揭示了衰老机制 ， 同时为青光眼等年龄相关性神经元疾病的治疗指出了新的潜在靶点 。
小鼠简史：从近亲繁殖到基因编辑
上述科研成果的产生 ， 得益于实验小鼠在百年发展历程中的不断进化 。 从第一代现代意义实验小鼠到为特定医学问题量身定制的实验鼠 ， 实验小鼠经历了近亲繁殖和基因魔剪CRISPR-Cas9的多重考验 。
1912年 ， 美国纽约纪念医院的哈希?巴格（Halsey J.Bagg）从俄亥俄州一鼠贩处购得一批野生的白化小鼠 。 BALB这个名字即Bagg与Albino（白化）两个词合成 。
它们代代近亲繁衍 。 1935年 ， BALB小鼠传到了美国遗传学家乔治?斯奈尔（George Snell）那里 ， 后者把它们带到了位于缅因州的杰克逊实验室 。 斯奈尔通过这些小鼠找到了调节细胞表面免疫反应的相关基因 ， 并以此获得了1980年的诺贝尔奖 。
冷战时期 ， 美国能源部开始研究低剂量核辐射对哺乳动物基因组的影响 。 后来 ， 科学家们发现化学试剂能更有效地诱发小鼠基因突变 ， 每年都能产生数千种新的突变类型 。
1981年 ， 剑桥大学遗传学家马丁?埃文斯（Martin Evans）等创造了第一个小鼠多能干细胞系 ， 为转基因小鼠做好铺垫 。 美国犹他大学分子生物学家马里奥?卡佩奇（Mario Capecchi）和奥利弗?史密斯（Oliver Smithies）在此基础上制出第一批基因敲除小鼠 ， 和埃文斯共享2001年拉斯克生物医学研究奖 。
2013年 ， 31岁的美国麻省理工学院教授张锋在《科学》上发表论文 ， 宣布用CRISPR-Cas9系统首次实现对小鼠基因的编辑 ， 并确认它能在几周内建立起小鼠的疾病模型 。
CRISPR-Cas9诞生后 ， 癌症、艾滋病、镰刀状红细胞贫血症等经典人类疾病通过改写基因在小鼠身上重现 。 小鼠一次又一次为科学和医疗事业献身 。


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