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肿瘤标志物|被滥查的肿瘤标志物

前列腺癌肿瘤甲胎蛋白肿瘤标志物卵巢癌

笔者在行医过程中遇到一件事 ， 一位60多岁的女士在外院体检时查了若干项肿瘤标志物 ， 其中的某一项升高 ， 被怀疑可能是消化道来源的肿瘤 。 于是 ， 她又积极地做了胃镜、结肠镜 ， 在结肠处发现一个小腺瘤和两个小息肉 ， 并进行了切除 。 从发现肿瘤标志物升高到最后完成切除的那段时间里 ， 她经历了相当严重的心理负担 。 这位女士的经历想必很多人都曾遇到过 ， 那么 ， 这些肿瘤标志物该不该在体检时常规检查呢？
什么是肿瘤标志物？
肿瘤标志物 ， 从名字上看就像是肿瘤的身份证一样 ， 肿瘤标志物升高似乎就说明了肿瘤的到来 。 这个名字真的很容易令人产生误解 ， 因为肿瘤标志物并不是那么理想的判断有无肿瘤的检查项目 。 理论上 ， 一个理想的肿瘤标志物应该有以下两个特征：
第一是器官特异性 ， 比如只在肺部才能产生 ， 其它器官都不能产生；
第二是恶性肿瘤特异性 ， 只由这个器官的恶性疾病产生 ， 良性病变不会产生 。
遗憾的是 ， 目前还没有这样一个理想的肿瘤标志物出现 。 但临床上有些肿瘤标志物时有一定的用处 ， 这需要看用在什么人群身上 ， 用作什么目的 ， 是筛查是监测肿瘤有无复发 。 下面 ， 笔者就一些常见的肿瘤标志物是否该用于筛查作一个梳理和澄清 。
甲胎蛋白（AFP）
甲胎蛋白 ， 是一种胎儿肝脏产生的蛋白 ， 但也会在肝癌、肝炎等疾病中产生 。 由于国人乙肝感染率高 ， 肝癌的早期发现成为了很迫切的需要 。 在国内的肝癌筛查研究中发现 ， 甲胎蛋白联合肝脏超声有助于早期发现肝癌 ， 但这个研究是针对慢性乙型肝炎患者的 ， 在非乙肝感染者中去做这样的筛查是没有明显好处的 。 因此 ， 指南推荐在35岁以上慢性乙肝患者中采用肝脏B超联合甲胎蛋白进行肝癌筛查 。
需要注意的是 ， 甲胎蛋白不是器官特异性的 。 如前所述 ， 在妊娠妇女中可升高 ， 在一种少见的卵巢肿瘤内胚窦瘤中也会升高 。 甲胎蛋白也不是恶性肿瘤特有的 ， 在肝硬化、活动性肝炎中可升高 。
前列腺特异抗原（PSA）
这是器官特异性的 ， 只能在男性的前列腺中产生 。 但是 ， 这个指标不是恶性肿瘤特有的 ， 在良性前列腺疾病如良性前列腺增生中也会升高 。 关于前列腺癌的筛查一直存在争议 ， 不同的学术组织间也有明显相左的观点 。
例如 ， 美国泌尿外科学会推荐在50岁以后进行每年的PSA检查以早期发现前列腺癌 ， 但美国预防服务任务组（USPSTF）却不推荐进行筛查 。 原因是他们认为 ， 由于PSA升高带来了过度的检查和治疗 ， 给患者带来了不必要的心理压力 ， 而有些高质量研究的结果认为尽管诊断出了更多的前列腺癌 ， 却不能减少前列腺癌的死亡率 。 这不是说前列腺癌不好医治 ， 相反是前列腺癌生长很慢 ， 对治疗非常敏感 ， 尽管不少人诊断出了前列腺癌 ， 但却不是因为前列腺癌而死亡 。 这也是为什么美国癌症学会（ACS）不推荐对早期前列腺癌合并有其它疾病、预计寿命不超过10年的患者进行抗前列腺癌治疗的原因 。
癌胚抗原（CEA）
癌胚抗原主要是用于判断肿瘤的预后和监测结直肠癌有无复发 ， 不用于筛查 。 预后 ， 可以简单理解为一个疾病的预期结局是好还是坏 。 比如在诊断结直肠癌时 ， 血里面CEA越高 ， 就提示这个患者的预期结局越不好 。 后来的研究发现 ， CEA不只是在结直肠癌中产生 ， 在任何的腺癌中都可以产生 ， 比如肺腺癌、胃腺癌、胰腺腺癌等等 。 更重要的是 ， CEA在多种良性疾病中也会升高 ， 任何部位的感染都可能使CEA升高 ， 慢性支气管炎CEA升高 ， 就连吸烟者中CEA也高于非吸烟者 。 所以 ， 目前的CEA化验报告都会给出两个参考值范围 ， 一个是非吸烟人群的 ， 另一个是吸烟人群的 。
糖类抗原125（CA125）
CA125一般被用在卵巢癌的筛查中 ， 世界上最大的关于卵巢癌筛查的临床试验——英国卵巢癌筛查多中心随机对照试验（UKCTOCS）在2015年12月发表的结论显示 ， 血清CA125在有选择性的结合阴道超声筛查下评估卵巢癌风险 ， 0-7年可以降低卵巢癌死亡率8% ， 7-14年降低28% ， 平均降低20% 。 所以 ， CA125和阴道超声的合理结合 ， 在某些年龄组的女性中进行卵巢癌筛查中确实有意义 。
其它肿瘤标志物
糖类抗原15-3（CA15-3）可用于乳腺癌治疗后的随访监测 ， 但不用于筛查 。 还有一大类糖类抗原包括CA19-9、CA72-4、CA242都没有证据说明可用于筛查 。 一些所谓的肺癌标志物如组织多肽抗原（TPA）、鳞状细胞癌相关抗原（SCC）、神经烯醇化酶（NSE）作为筛查也没有用 。 更有甚者 ， 把铁蛋白也作为肿瘤标志物来检查 ， 尽管在部分肿瘤中可以升高 ， 但该指标在很多情况如慢性炎症的情况下都可以升高 ， 实在太不特异了 。 就像有些肿瘤可以引起白细胞升高一样 ， 会有人拿白细胞作为肿瘤标志物去检查吗？还有的人可能会问 ， 有些人肿瘤标志物升高到几千上万也没有意义吗？当然有意义 ， 普通的良性疾病一般不会出现肿瘤标志物剧烈升高的现象 ， 升高几千上万的结果肯定是要高度怀疑肿瘤 ， 但这种情况下一般都有比较明显的症状 。 而做体检的人群 ， 绝大部分是没有什么症状的 ， 查出来的肿瘤标志物也只是轻度升高 ， 拿到这样的结果除了增加心理负担和过度检查的风险 ， 没有其它用处 。
肿瘤筛查背后的高级原理
前列腺癌是美国男性发病率最高的肿瘤 ， 每6个男性就有1个是前列腺癌患者 ， 所以美国对进行前列腺癌的筛查有热情 ， 哪怕目前的研究还有不一致的地方 。 美国可不会去做乙肝导致的肝癌筛查 ， 因为他们没多少乙肝 。 筛查还要考虑风险和获益 ， 筛查的风险主要来自于结果不准确性带来的过度检查治疗以及筛查者的心理负担 。 比如用低剂量CT筛查肺癌 ， 发现有异常的比例高达20％ ， 但真正诊断为肺癌的不到2% ， 如果对这20%都进行有创的确诊手段 ， 显然会增加很多风险 。 实际上我们也不会把所有异常的结果进行进一步检查 ， 只是对高度怀疑为肿瘤的异常进行再次评价 。
筛查的最终目的是看能否通过筛查降低这一类肿瘤在人群中的死亡率 ， 因此筛查是一个群体行为 ， 要对群体的花费和效果进行权衡 。 如果花费巨大 ， 带来的效益甚微 ， 恐怕很难推行下去 。 这也就是笔者认为大概不会有政府壕到推动PET/CT做肿瘤筛查 ， 因为实在太贵了 ， 一次检查需花费一万元左右 ， 并且 ， PET/CT在肿瘤筛查方面也不见得比其它手段更好 。
回到最初那位女士身上 ， 有人会问 ， 你说筛查肿瘤标志物没有意义 ， 这位女士不是因为肿瘤标志物升高引起重视 ， 从而最后发现了结肠腺瘤 ， 而腺瘤很可能在数年后就发展成为结肠癌 ， 她现在做了内镜下腺瘤切除 ， 对她不是有好处吗？我承认 ， 确实这位女士看上去是从检查中获益了 。 但我要说的是 ， 按照规范 ， 这位女士应该从50岁开始每10年做一次结肠镜 ， 如果她按照这样的规范去体检 ， 可能早就发现腺瘤了 ， 跟查不查肿瘤标志物没有关系 。
那么 ， 肿瘤该如何筛查？读者可在本诊所微信公众号内输入“肿瘤” ， 你就能看到卓正的医生们根据美国、日本、中国的指南 ， 结合中国国情总结的肿瘤筛查项目表了 。 当然 ， 我们上面说的都是针对一般风险的人群而言 ， 对于有明显肿瘤家族史或遗传性肿瘤基因携带者的个体而言 ， 有些筛查要更早进行 ， 也要更频繁进行 ， 这应该根据每个个体的具体情况而定 。
参考文献：
1 中国癌症筛查及早诊早治指南. 2005
2 Mortality Results from a Randomized Prostate-Cancer Screening Trial. NEJM,2009
3 Screening and Prostate-Cancer Mortality in a Randomized European Study. NEJM,2009
4 USPSTF Prostate Cancer Screening Guidelines Statement. 2012
5 Effect of screening on ovarian cancer mortality: the Prostate, Lung, Colorectal and Ovarian (PLCO) Cancer Screening Randomized Controlled Trial. JAMA,2011.
6 Reduced lung-cancer mortality with low-dose computed tomographic screening. NEJM,2011.
【肿瘤标志物|被滥查的肿瘤标志物】7 Colorectal Cancer Screening Guidelines. NCCN, 2014.


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