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肺癌靶向药耐药了，该咋办？

靶向治疗给了大量晚期肺癌患者生存的希望 ， 相比化疗大大延长了生存期 ， 但大多数患者都无法逃脱靶向药耐药的命运 ， 耐药是靶向治疗无法回避的话题 ， 几乎所有肺癌患者使用靶向治疗一段时间后都会出现不同程度的耐药的性 。 肺癌复查时 ， 被医生宣判耐药是患者最揪心的时刻 。 耐药意味着不再能继续从当前的靶向药治疗中获益 ， 但是不是意味着没救了呢？当然不是 。
不同的靶向药耐药原因不同 ， 相同的靶向药也有很多种耐药原因 ， 靶向要耐药后如果想继续使用其它靶向药 ， 需要再次做基因检测 ，。 肺腺癌常见靶向药靶点为EGFR和ALK ， 下面以EGFR和ALK为例 ， 介绍靶向药耐药后的解决方案 。
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EGFR靶向药耐药
【肺癌靶向药耐药了，该咋办？】EGFR是肺癌最常见的突变基因 ， 东亚人群中40%~60%的晚期肺腺癌患者都存在EGFR突变 ， 目前已上市的针对EGFR突变的药物较多 ， 分为第一代靶向药、第二代靶向药和第三代靶向药 ， 第一代靶向药包括厄洛替尼、埃克替尼等 ， 第二代靶向药包括阿法替尼、达可替尼 ， 第三代靶向药包括奥希替尼、阿美替尼 。 EGFR靶向药的耐药原因可分为以下几种：T790M继发突变、C797X继发突变、MET基因扩增、HER2基因扩增、病理类型转换（非小细胞肺癌变小细胞肺癌）及其它不明原因 。
肺癌靶向药耐药了，该咋办？文章插图
图. 第一代/第二代EGFR靶向药耐药原因
（PresentedBy Pradnya Patil at 2019 ASCO Annual Meeting）
T790M继发突变：T790M继发突变主要出现于第一代/第二代EGFR靶向药耐药后 ， 约一半的第一代EGFR靶向药耐药患者出现继发的T790M突变 ， 而第三代靶向药奥希替尼、阿美替尼就是专门为克制T790M突变而生 。 医生一般不会建议第一代/第二代靶向药耐药后直接服用第三代靶向药 ， 而是建议再次做基因检测明确是否存在T790M突变 ， 盲目试药可能反而会耽误自身治疗 。 但第三代靶向药用药一段时间仍然不能避免耐药的问题 。
C797X继发突变：C797继发突变主要出现于第三代靶向药奥希替尼耐药后 ， 约10%的奥希替尼耐药患者出现继发的C797X突变 。 C797X突变存在两种情况 ， 一种和T790M顺式存在 ， 一种和T790M反式存在 ， 前者目前尚无有效疗法 ， 只有少数疗法（如布吉替尼联合西妥昔单抗等）在个案中被证明有效 ， 后者可以使用EGFR第一代靶向药和第三代靶向药联合用药克服 。
肺癌靶向药耐药了，该咋办？文章插图
图2.第三代靶向药耐药情形
（Presented By Pradnya Patil at 2019 ASCO Annual Meeting）
MET基因扩增：MET扩增出现于第一代/第二代EGFR靶向药耐药后 ， 也出现于第三代靶向药耐药后 。 目前针对MET高水平扩增可用药物只有克唑替尼 ， 尚有Savolitinib和Capmatinib正处于临床研究中 。 克唑替尼用于治疗MET扩增临床效果获益并不显著 ， 只有在MET扩增水平较高时才能获得较好的效果 。 MET基因扩增意味着不再能从EGFR靶向药的治疗中获益 。
HER2扩增：HER2扩增是一个较少出现的EGFR靶向药耐药原因 。 尚无药物获批用于治疗肺癌的HER2扩增 ， 不少临床研究表明乳腺癌中的HER2靶向药对肺癌也有效 ， 如曲妥珠单抗、曲妥珠单抗类似物（T-DM1）等 。
病理类型转换：病理类型转换也是EGFR靶向药耐药的一个重要原因 ， 主要表现为肺腺癌向小细胞肺癌转化 。 在确定靶向药耐药后再次基因检测未能解释耐药原因时 ， 应怀疑可能是肿瘤病理类型发生了转变 ， 如果有条件活检 ， 可考虑对异常转移灶活检 ， 检查病理类型发生改变 ， 及时根据改变后的病理类型调整治疗方案 。 肺腺癌转为肺鳞癌是否会导致靶向药耐药目前尚有争议 。


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