瑞金新技术（十二）
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01 急性白血病和髓系肿瘤基因突变组合检测
瑞金新技术
急性白血病和髓系肿瘤基因突变组合(panel)检测是血研所临检实验室在前期临床研究的基础上 ， 自主开发的基于液相探针捕获和高通量测序技术的覆盖100个相关基因的基因突变检测 ， 具有高准确性、高灵敏度、高覆盖均一性、高捕获效率和低成本的优势 ， 适用于急性白血病和髓系肿瘤患者基因突变筛查 。
急性白血病是起源于造血干细胞的恶性克隆性疾病 ， 其特征为异常的（白血病性）原始细胞及幼稚细胞大量增殖而正常血细胞生成障碍 。 急性白血病主要分为急性髓细胞白血病（acute myeloid leukemia, AML）和急性淋巴细胞白血病（acute lymphocytic leukemia, ALL） ， 临床表现为贫血、出血、感染和浸润等症状 ， 进展迅速 ， 自然病程仅数月 。 在儿童及35岁以下成人恶性肿瘤死亡率位居第一 。 近年来 ， 依据细胞遗传学异常进行危险度分层的规范化治疗显著提高了这类患者的预后 ， 但仍有约半数的患者缺乏克隆性细胞遗传学异常而无法得到有效治疗 ， 是急性白血病诊治面临的挑战 。
髓系肿瘤是一组高度异质性的造血系统恶性疾病 ， 主要包括上述急性髓细胞白血病（AML）以及骨髓增生异常综合征（myelodysplastic syndrome ， MDS）、骨髓增殖性肿瘤（mye1opro1iferative neoplasm ， MPN）和骨髓增生异常/骨髓增殖性肿瘤（myelodysplastic/myeloproliferative neoplasm ， MDS/MPN）等 ， 多发生于中老年人 ， 具有向急性白血病转化风险 ， 危害着人们的生命健康 。 随着我国人口向老龄化发展 ， 此类疾病发病率有逐年增加趋势 。
随着分子诊断技术的日益发展 ， 新的白血病和髓系肿瘤分子标志物不断涌现 。 这些疾病特异的分子标志物为白血病和髓系肿瘤的诊断分型、危险分层 ， 个体化治疗、靶向治疗及评估预后转归提供可靠依据 。 白血病和髓系肿瘤的诊断也从过去以形态学为主的诊断体系 ， 转向以精准分子诊断为核心的个体化诊断体系发展 。 驱动白血病和髓系肿瘤发生的基因突变 ， 如NPM1、CEBPA、FLT3、DNMT3A、KIT、NRAS、TP53、RUNX1、ASXL1、IDH1、IDH2 、TET2、SF3B1、NOTCH1、JAK2、CALR和MPL等 ， 已纳入WHO造血和淋巴组织肿瘤分型标准（2016）和我国血液病诊疗指南 ， 成为临床必需的常规检测项目 。
为了满足临床对急性白血病和髓系肿瘤精准分子分型的需求 ， 血研所临检实验室在前期临床研究的基础上 ， 自主开发了基于液相探针捕获和高通量测序技术的覆盖100个基因的急性白血病和髓系肿瘤基因突变组合(panel)检测 ， 以及配套的生物信息自动化分析软件和血液病数据库 。 集探针和分析软件的整体解决方案保障了此panel在临床应用中既准确可靠又高效便捷 。 对临床开展panel检测的一年中显著提升了患者分子异常的检出率 ， 筛选出更多的高危患者和克隆演进患者 ， 已成为急性白血病和髓系肿瘤精准诊治不可或缺的检测手段 。
依据造血和淋巴组织肿瘤WHO分类标准、国内外诊疗指南、专家共识以及权威文献或大规模临床研究报道 ， 医院设计了适用于急性白血病和髓系肿瘤的100个基因探针组合 ， 并在高GC含量区域进行了探针长度和覆盖度的优化 ， 对于已知突变设计突变体探针以保证复杂突变的平衡捕获 。 在数据分析上 ， 医院开发了一套多算法比对软件和并行计算策略 ， 确保数据分析准确快速 。
该panel检测利用高通量测序的技术优势 ， 可一次在一管反应中并行检测100个基因（315K）的分子变异 ， 较之前的一代测序技术（单次单管反应检测长度为1K）显著提高了基因突变的检测效率 。 100个基因的检测覆盖度也提高了疾病分子异常的检出率 ， 其中非M3-AML提高了19.19%( 98.26% vs 79.07%) ， 不伴融合基因-ALL提高了37.50%( 100% vs 62.50%) ， MDS、MDS/MPN、MPN 提高了47.91%( 89.58% vs 41.67%) 。 异常检出率的提高不仅丰富了我们对急性白血病和髓系肿瘤发病机制的认识 ， 更重要的是能让我们根据基因突变对患者进行精准的分子分型、预后分层 ， 为个体化治疗提供可靠依据 ， 并为寻找新的治疗靶点提供重要线索 。
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