口服华法林患者，INR 异常如何调药？一文掌握房颤抗凝 | 长城会 2020
房颤抗凝 ， 一直是心血管科临床的热点话题 ， 在第三十一届长城会上 ， 来自北京协和医学院阜外医院的刘尚雨博士就「心房颤动围手术期的抗凝策略」一题 ， 做了精彩分享 。
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注重卒中/出血风险的评估
一、房颤患者卒中风险评估
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二、房颤患者出血风险评估
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最新指南注重全面、动态评估出血风险因素 ， 强调高出血风险患者不应停用OAC ， 因其临床净获益更大；与关注基线出血风险相比 ， 动态的评估出血风险对患者更为重要 。2
适应证不同 ， 药物选择不同
抗凝药物的选择需根据相应的适应证、产品特征以及与患者相关的临床因素 ， 同时也要考虑患者的意愿 。
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（点击查看大图）一、华法林1.药代动力学特点?强水溶性；?口服经胃肠道迅速吸收；?生物利用度100%；?口服给药后90min达血药浓度峰值；?半衰期36～42小时；吸收后与血浆蛋白结合率达98%～99%；?主要在肺、肝、和肾中储积 ， 经肝脏细胞色素P450系统代谢 ， 代谢产物由肾脏排泄 。 2.抗凝治疗的初始剂量及剂量调整1）初始剂量建议中国人的初始剂量为1～3mg（国内华法林主要的剂型为2.5mg和3mg） ， 可在2～4周达到目标范围 。 某些患者如老年、肝功能受损、充血性心力衰竭和出血高风险患者 ， 初始剂量可适当降低 。 如果需要快速抗凝 ， 给予普通肝素或低分子肝素与华法林重叠应用5天以上 ， 在给予肝素的第1天或第2天即给予华法林 ， 当INR达到目标范围后 ， 停用普通肝素或低分子肝素 。 2）剂量调整初始剂量治疗1周INR不达标时 ， 可按照原剂量5%～20%的幅度调整剂量并连续（每3～5天）监测INR ， 直至其达到目标值（INR2.0～3.0） 。 3.抗凝作用的监测
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（点击查看大图）4.对于INR异常升高和/或出血并发症的处理
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（点击查看大图）维生素K1可以静脉、皮下或口服 ， 静脉内注射维生素K1可能会发生变态反应 ， 而口服维生素K1起效较慢 。 当需要紧急逆转抗凝作用时 ， 可静脉内缓慢注射维生素K1 。 当应用大剂量维生素K1后继续进行华法林治疗时 ， 可以给予肝素直到维生素K1的作用消失 ， 患者恢复对华法林治疗的反应 。 5.华法林抗凝治疗的不良反应1）出血在非瓣膜病心房颤动患者的前瞻性临床研究中 ， 华法林目标为INR2～3时严重出血的发生率为每年1.4%～3.4% ， 颅内出血的发生率为每年0.4%～0.8% 。 服用华法林患者的出血风险与抗凝强度、抗凝管理、INR的稳定性等相关；与患者相关的出血危险因素如既往出血史、年龄、肿瘤、肝脏和肾脏功能不良、卒中史、酗酒、合并用药尤其是抗血小板药物及非甾类抗炎药等相关 。 2）非出血急性血栓形成 ， 包括皮肤坏死和肢体坏疽 ， 通常在用药的第3～8天出现 ， 可能与蛋白C和蛋白S缺乏有关；干扰骨蛋白的合成 ， 导致骨质疏松和血管钙化 。 二、NOACs1.药代动力学特点NOACs（非维生素K拮抗剂口服抗凝药）均作用在凝血瀑布中的单靶点 ， 主要是活化的因子X（Xa）和因子Ⅱ（凝血酶原） ， 分别为Xa抑制剂和直接凝血酶抑制剂 。
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（点击查看大图）2.适应证及禁忌证1）适用人群?具有危险因素的非瓣膜病房颤患者?自体主动脉瓣狭窄或关闭不全合并房颤?三尖瓣关闭不全合并房颤?二尖瓣关闭不全患者合并房颤2）禁忌人群?心脏人工机械瓣膜和中度至重度风湿性二尖瓣狭窄的房颤?严重肾功能不良表.房颤合并瓣膜病变患者使用NOACs的适应证与禁忌证
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（点击查看大图）3.NOACs与其他抗栓药的桥接与转换1）使用普通肝素抗凝的患者——可在停用肝素后立即使用NOACs ， 肾功能不良者可延迟数小时 。 2）使用低分子量肝素患者——可在下次应该用药时换用NOACs 。 3）使用华法林抗凝治疗的患者——停用华法林后 ， 若INR<2.0 ， 可立即换用NOACs；INR2.0～2.5 ， 最好第2天给药；INR>2.5 ， 应监测INR变化 ， 待INR<2.5后按上述办法换药 。 4）使用口服抗血小板药物患者——可直接换用NOACs 。 4.NOACs的用药监测凝血试验有助于确定药物过量的程度和潜在出血风险 。 正常的活化部分凝血活酶时间（APTT） ， 可排除高浓度的达比加群酯 ， APTT>2倍正常上限 ， 说明出血风险增加；正常PT也可排除极高浓度的利伐沙班和艾多沙班 。 但这些常规凝血试验并不适用于对这些高血药浓度药物的定量检测 。 考虑到NOACs相对较短的血浆半衰期 ， 怀疑药物过量时 ， 在无出血的情况下 ， 大部分病例可采取等待观察的方法；对新近发生的急性药物过量（尤其是≤2小时者） ， 活性炭（成人标准使用剂量30～50g）有助于减少吸收 ， 任何NOACs均可考虑使用 。3
手术不同 ， 抗凝策略不同
一、外科围术期的抗凝治疗围术期何时停用以及何时重启抗凝药物 ， 应同时考虑患者的临床特征（包括年龄、出血史、伴随治疗和肾功能等）和手术的出血风险（极低、低、高出血风险） 。 表.择期外科手术出血风险的分类
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（点击查看大图）侵入性外科操作需要临时停用口服抗凝药 ， 但一些损伤性较小的操作 ， 出血风险相对低 ， 停用抗凝药不是必须的 。 但需结合患者的临床特征综合判断 。 1.华法林的应用1）手术前正在接受华法林治疗的房颤患者在手术前需暂时停药 。 若非急诊手术 ， 一般需要在术前5天左右(约5个半衰期）停用华法林 ， 并使INR降低至1.5以下 。 若INR>1.5 ， 但患者需要及早手术 ， 可予患者口服小剂量（1～2mg）维生素K1 ， 使INR尽快恢复正常 。 服用华法林治疗的房颤患者 ， 如存在较高血栓栓塞风险 ， 建议桥接治疗：中度血栓栓塞风险的患者 ， 术前应用低剂量普通肝素（UFH）5000U皮下注射或预防剂量的低分子肝素（LMWH）皮下注射；具有高度血栓栓塞风险的患者 ， 当INR下降时 ， 开始全剂量UFH或治疗剂量的LMWH治疗 。 术前持续静脉应用UFH至术前6小时停药 。 皮下注射UFH或LMWH ， 术前24h停用 。 2）手术后根据手术出血的情况 ， 在术后12～24小时重新开始抗凝治疗 ， 出血风险高的手术 ， 可延迟到术后48～72小时再重启抗凝治疗 ， 术后起始可用UFH或LMWH与华法林重叠 。 华法林抗凝达标后 ， 停用UFH或LMWH 。 2.NOAC的应用服用NOACs的患者 ， 由于其抗凝效果起效快、半衰期较短、停药后作用消除快 ， 在手术前短期停药和手术后重新服用时毋需桥接治疗 。 1）手术前根据出血风险及肾功能状态决定NOACs停用时间 。 表.择期手术前末次非维生素K拮抗剂口服抗凝药服药时间（h）
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（点击查看大图）2）手术后如果手术后即刻能够完全止血 ， 可在6～8小时后开始服用NOACs 。 大多数外科手术后48～72小时再重启抗凝治疗 。 注：RE-LY研究中 ， 达比加群因胃肠道不适停药的比例高于VKA ， 其中11.3%～11.8%的患者抱怨胃肠道不适 。 相关用药如H2受体阻抗剂、PPI、氢氧化铝镁可使达比加群血药浓度减少12%～30% 。 此外 ， 利伐沙班片可碾碎服用、可鼻饲；达比加群酯胶囊不可碾碎服用、不可鼻饲 。 二、导管射频消融围术期的抗凝治疗1.射频消融术前房颤持续时间不详或≥48小时的患者 ， 需应用华法林达标或NOACs至少3周或行经食管超声心动图排除心房内血栓 。 华法林抗凝达标者术前无需停药 ， 维持INR2.0～2.5 。 NOASs可以术前12～24小时停用或不停用 。 2.射频消融术中术中房间隔穿刺前或穿刺后即刻给予普通肝素 ， 并维持活化凝血时间（ACT）在300～400s 。 3.射频消融术后术后如果止血充分 ， 且已证实无心包积液 ， 鞘管拔出3～4小时后恢复使用NOACs或华法林 。 消融后应用华法林或NOASs抗凝治疗至少2个月 。 此后是否需要长期抗凝取决于栓塞危险因素 。 表.导管消融围术期的抗凝治疗-推荐不间断方案
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三、植入器械围术期的抗凝治疗对于植入器械（如起搏器）者 ， 近年来的研究报道 ， 围术期不停用华法林 ， 可减少出血及血栓事件；对于服用NOACs的患者 ， 推荐采用在手术当日早晨服用、术后第1天重新启用抗凝药的策略 。 左心耳封堵临床中 ， 实施左心耳（LAA）封堵/切除最常见的原因是高出血风险或是具有OAC禁忌证（较少） 。 然而 ， LAA封堵器尚未在这部分人群中进行实验 。 表.左心耳封堵术后的抗栓治疗
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抗凝患者活动性出血的管理
一、轻度华法林：延迟VKA直到INR<2 。 NOAC：延迟NOAC1次剂量或1天 。 二、中度-重度增加对症治疗：补液、输血、治疗出血原因（如胃镜） 。 华法林：考虑应用维生素K进行拮抗（1～10mg）静脉滴注；NOAC：若近期服用NOAC考虑添加口服活性炭 。 三、重度或危及生命华法林：考虑PCC和FFP ， 如需要考虑补充血小板；NOAC：考虑特定的逆转剂 ， 若无逆转剂考虑PCC ， 如需要考虑补充血小板 。文中图片来源讲师PPT
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投稿：wangliya1@dxy.cn
【口服华法林患者，INR 异常如何调药？一文掌握房颤抗凝 | 长城会 2020】题图来源：站酷海洛
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