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成都商报红星新闻|一头猪要如何拯救人类？异种移植从科学研究正走向临床治疗( 三 )


2008年 ， 世界卫生组织(WHO)经过广泛调研后 ， 给卫生部发来了一封传真 ， 称“中南大学团队对糖尿病患者进行了猪胰岛异种移植的先驱性研究 ， 安全性良好” ， 建议由中国团队、国际异种移植协会和WHO共同主持制定全球异种移植临床研究规范 。
成都商报红星新闻|一头猪要如何拯救人类？异种移植从科学研究正走向临床治疗
本文插图

全球异种移植临床研究规范研讨会图源：王维
当年11月 ， 世界卫生组织联合国际异种移植协会、中国卫生部在湖南省长沙市召开了全球异种移植临床研究规范研讨会 ， 会议通过了《国际异种移植临床研究规范》 ， 称为“长沙宣言” ， 标志着异种移植研究从实验室研究进入临床病人治疗阶段 。
据《长沙宣言》 ， 用于异种移植的动物应来自为此目的而饲养的封闭群 ， 并在控制良好、无病原体的环境中饲养 ， 具有高标准的动物福利 。 来源动物应经过广泛的测试 ， 以确保没有已知的病原体 ， 并有适当的生物安全和监测 ， 以确保继续没有传染病 。
《长沙宣言》还提示 ， 由于异种移植存在的群体风险 ， 异种移植临床试验和程序需要得到有效监管 。 在国家政府缺乏有效监管的情况下 ， 不应进行异体移植 。 监管应该有法律依据 ， 有权禁止不规范的程序 ， 并强制要求遵守监管要求 。 监管制度应当透明 ， 必须包括科学和道德评估 ， 并应让公众参与 。
除此之外 ， 《长沙宣言》还提出了受试者知情同意、控制风险、保存样本、治疗公平等原则 。 王维表示 ， 《长沙宣言》的出现 ， 意味着世卫组织对异种移植的态度从“关注”变为了“推动” 。
如何去除PERV？
【成都商报红星新闻|一头猪要如何拯救人类？异种移植从科学研究正走向临床治疗】 两种方法：人工筛选与基因编辑
面对如何去除猪内源性逆转录病毒（PERV）这个难题 ， 王维用的是筛选法 。 从2000年开始 ， 王维用了许多年的时间走遍中国 ， 上至青藏高原 ， 下至海南岛 ， 试图寻找一种体内没有病毒C的土猪 。
王维告诉红星新闻 ， 体内不存在病毒C的猪种是肯定存在的 ， 只是需要去刻意的寻找 。 并且越是偏远地区的土猪猪种越有可能没有与外界进行基因交流 ， 越有可能保留基因独特性 ， 有可能找到体内不存在猪内源性逆转录病毒C（PERV-C）的猪种 。
经过在全国提取11个猪种的10000多份样本进行筛查和综合评估 ， 确定了一个无内源性逆转录病毒C序列的猪种 ， 王维又将选定的猪种进行近交培育 ， 最终培育了一个遗传表现稳定的PERV-C完全缺失猪种 ， 被起名为“异种一号”（xeno-1） 。 而后 ， 这批猪还按照《长沙宣言》提出的“无指定病原体猪（DesignatedPathogen Free ， DPF）”标准在位于长沙的世界第二家医用级供体猪培育基地进行进一步培育 ， 并经国家级鉴定合格 。
相比较王维 ， 杨璐菡的方法则更加契合当前的研究热点 。 2020年9月21日 ， 启函生物杨璐菡博士等在 Nature 子刊 Nature Biomedical Engineering 杂志上发表了题为《Extensive germline genome engineering in pigs 》的论文 ， 介绍自己的团队利用CRISPR基因编辑技术成功开发出第一代可用于临床的异种器官移植雏形——“猪3.0” 。
据论文介绍 ， 猪 3.0 具有13个独立的基因修饰 ， 用以修改猪与人之间免疫和凝血方面的不兼容 ， 并根除了猪内源性逆转录病毒 。 具体来说 ， 启函生物的研究者将 CRISPR-Cas9 和转座子技术结合在一起 ， 他们在猪的体细胞中移除了3个基因 ， 因为这3个基因编码的酶会引发免疫反应 。 同时 ， 研究者还植入了9个基因 ， 其中6个为抑制人体免疫反应的基因 ， 3个调节凝血的基因 ， 并彻底根除了猪内源性逆转录病毒 。
杨璐菡在论文中提出 ， 由于PERV序列是猪基因组的一部分 ， 因此无法通过生物安全育种消除 ， 而CRISPR-Cas9基因编辑技术可以通过全基因组灭活消除病毒传播的潜在风险 。


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