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crispr|诺贝尔化学奖授予CRISPR研究！两位女性科学家获奖( 二 )


很多科学发现的背后都有一连串巧事 ， CRISPR的故事也不例外 。 卡彭蒂耶实验室的克日什托夫·黑林斯基（Krzysztof Chylinski）和杜德娜实验室的马丁·伊内克（Martin Jinek）在毗邻的城镇长大 ， 说着同样的波兰方言 。 杜德娜说：“他们开始通过Skype聊天 。 两人一拍即合 ， 然后就开始分享数据、讨论做实验的想法 。 这个项目就这样正式开始了 。 ”
两个实验室的科学家都意识到 ， 他们或许可以用Cas9蛋白来进行基因组编辑 。 基因组编辑是基因工程中的一种方法 ， 酶是这一过程中的“分子剪刀” ， 可以剪切DNA 。 这种酶名叫核酸酶（nuclease） ， 能在特定的位点切断双链DNA 。 DNA断裂后 ， 细胞会对断裂位点进行修复 。 有时 ， 细胞中一些人为导入的基因片段 ， 会在修复的过程中插入这些位点 。 杜德娜和卡彭蒂耶刚开始合作的时候 ， 科学家如果想改变或关闭一个基因 ， 最先进的方法 ， 是定制一种能找到特定DNA位点并对其进行切割的酶 。 换句话说 ， 每修饰一次基因 ， 科学家都不得不设计一种新的蛋白 ， 专门针对想要修饰的DNA序列 。
但杜德娜和卡彭蒂耶意识到 ， Cas9蛋白——这种链球菌用于免疫防卫的酶 ， 会用RNA来引导自己找到目标DNA 。 为了探测作用位点 ， Cas9-RNA复合物会在DNA上不停“弹跳” ， 直到找到正确的位点 。 这一过程看似随机 ， 其实不然 。 Cas9蛋白的每次弹跳 ， 都是在搜索同一段短小的“信号”序列 。 Cas9会附着到DNA上 ， 检测邻近的序列是否和充当向导的RNA匹配 。 这种RNA叫做向导RNA（guide RNA ， 简称gRNA） ， 而只有当gRNA和DNA匹配时 ， Cas9蛋白才会对DNA进行切割 。 如果能将这套天然的RNA向导系统利用起来 ， 研究人员在切割DNA位点时 ， 就不用每次都构建一种新的酶了 。 基因组编辑可能会因此变得更简单、更便宜 ， 也更有效 。
这个横跨大西洋的团队一起对Cas9蛋白进行了几个月的研究 ， 并且取得了突破 。 杜德娜还能清楚地记起那个时刻 。 他们的实验室坐落在伯克利校园边缘一个绿树成荫的山坡上 ， 对面就是希腊剧院 ， 彼时还在做博士后研究的伊内克一直那里在对Cas9蛋白进行实验 。 一天 ， 他来杜德娜的办公室讨论实验结果 。 面对伊内克和黑林斯基一直在讨论的一个问题 ， 他们陷入了沉思：在自然界中——也就是在链球菌体内 ， Cas9蛋白倚靠的不是一个 ， 而是两个RNA ， 来引导自己寻找DNA上的正确位点 。
如果在保留其向导功能的前提下 ， 将两条gRNA整合成一条RNA链 ， 结果会怎么样呢？如果只需修饰一个RNA序列 ， 研究人员的工作速度将会得到极大的提升 。 gRNA序列与目标DNA序列之间存在精妙的互补关系 ， 利用这种关系构建一条gRNA ， 比定制一个核酸酶更容易 。
“看着这些数据 ， 我们突然就开窍了——这种事情经常发生 ， ”杜德娜说道 ， “我们意识到 ， 其实可以将这些RNA分子设计成一条gRNA 。 一套由一个蛋白质和一条gRNA组成的系统 ， 就足以成为一个强大的基因修饰工具 。 我打了个寒颤 ， 心想 ， ‘天哪 ， 我要赶快跑到实验室去 ， 如果这能成功的话……’”
他们真的成功了 。 结果超出了杜德娜的设想（尽管她本来就抱有很高的期待） 。 2012年8月17日 ， 当杜德娜和卡彭蒂耶将他们对CRISPR-Cas9的研究成果公诸于众时 ， 该领域的科学家立刻认识到这一技术的变革性力量 ， 他们都想知道CRISPR-Cas9究竟能做什么 ， 一场全球性竞赛由此拉开序幕 。
crispr|诺贝尔化学奖授予CRISPR研究！两位女性科学家获奖
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2013年之前 ， 研究人员一直在尝试将CRISPR-Cas9应用于植物和动物细胞——它们比细菌要复杂得多 。 在他们看来 ， 这和复活尼安德特人与猛犸象一样激动人心 。 在哈佛大学 ， 遗传学家乔治·丘奇（George Church）领导的团队用CRISPR技术来改变人类基因 ， 为疾病的治疗提供了多种可能性 。
CRISPR-Cas9很快成为了投资的热点 。 2013年 ， 杜德娜联手丘奇、麻省理工学院的张峰和其他研究人员 ， 共同成立了爱迪塔斯医药公司（Editas Medicine） ， 他们获得了4 300万美元的风险投资 ， 用以开发一类新的、基于CRISPR的药物 。 2014年4月 ， 获得2 500万美元投资的CRISPR医疗公司（CRISPR Therapeutics）在瑞士巴塞尔和英国伦敦成立 ， 他们的目标也是开发基于CRISPR的疾病疗法 。 爱迪塔斯医药公司和CRISPR医疗公司都需要多年时间 ， 才能开发出相应的疗法 ， 然而 ， 实验室的供货商们已经在向世界各地的客户销售可以立即用于动物注射的CRISPR材料 ， 并开始为客户定制经CRISPR改造的小鼠、大鼠和兔子 。
2014年 ， 我在一个潮湿的夏日拜访了位于圣路易斯的SAGE实验室（SAGE Labs） ， 它是第一批获准使用杜德娜的CRISPR技术来改造啮齿类动物的公司之一 。 在那里 ， 我能亲眼见识CRISPR是如何起作用的 。 SAGE实验室向大约20家顶级制药公司 ， 以及众多高校、研究所和基金会供应实验材料 。 英国剑桥的生物技术公司地平线发现集团（Horizon Discovery Group）早前也已独立涉足CRISPR产品的研发；2014年9月 ， 他们又以4 800万美元收购了SAGE实验室 。 SAGE实验室位于一个工业园区内 ， 建在一条马路尽头的一组低矮的办公建筑里 。 这里的科学家收到一个来自实验室的网上订单：加利福尼亚州萨克拉门托（Sacramento）的一个实验室为研究帕金森病 ， 订购20只敲除了Pink1基因的小鼠 。 建筑新修的侧楼耗资200万美金 ， 里面是为客户定制的基因改造大鼠 ， 以及其他经CRISPR改造的啮齿类动物 。 这些动物生活在超净、恒温的笼子里 ， 笼子整整齐齐地放在一起 ， 从地板一直排到天花板 。 工作人员填写订单、选出相应的20只大鼠 ， 将它们轻轻地放在盒子里打包 ， 然后空运到加利福尼亚——整个流程就是这么简单 。 如果有人想要研究精神分裂症或疼痛控制 ， 也可以这样订购实验动物 。


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