brainnews脑科学|【收藏】三千字总结常用的自闭症研究啮齿类动物模型

自闭症谱系障碍是一种高度异质性神经发育障碍性疾病 , 近年来其患病率不断升高 , 但该病的病因及发病机制尚不清楚 , 从动物模型出发探索其病因和发病机制是必然趋势 。 在此brainnews编辑部总结了国内外常用的自闭症啮齿动物模型 。
(一)基因遗传模型
1.Cntnap2基因敲除小鼠
CNTNAP2基因位于7号染色体上,编码CASPR2(CONTACTIN-ASSOCIATEDPROTEIN2)蛋白 , 主要以细胞粘附分子和受体的形式在脊椎动物的神经系统中发挥功能 。 Cntnap2KO小鼠表现出社交互动减少 , 重复行为增多 , 以及青少年的超声波发声减少等自闭症样行为 。
除了ASD相关行为的这些缺陷外 , Cntnap2-/-小鼠还表现出异常的神经元皮层迁移 , 皮层中的异步神经元放电 , 抑制性中枢神经元数量减少 , 过度活跃和癫痫发作 。
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(图片来源:KazdobaTM,LeachPT,CrawleyJN.Behavioralphenotypesofgeneticmousemodelsofautism.GenesBrainBehav.2016;15(1):7-26.doi:10.1111/gbb.12256)
2.Neuroligins(NLGNs)相关的ASD模型
Neuroligins是位于突触后膜上的细胞粘附分子 , 与突触前的伴侣蛋白neurexins相互作用 , 通过影响突触形成来促进突触神经传递 。 一些研究表明 , Neuroligin参与突触的调节和规范 , 而不是突触的形成 。 在已知的人体内表达的五种NLGN基因中(NLGN1、NLGN2、NLGN3、NLGN4X及NLGN4Y) , NLGN3和NLGN4与ASD症状关系最为密切 。 在连锁和先证者案例研究中使用氨基酸测序 , 已经在自闭症患者中发现了NLGN3和NLGN4序列的缺失和移码 。
Neuroligin-3敲入(R451C)小鼠 , 在451位点用精氨酸替换半胱氨酸 。 NLGN3基因敲入主要影响GABA抑制性突触的功能而导致脑内递质水平的失衡及脑发育紊乱 。 NLGN3KI(即基因敲入)小鼠增强抑制性突触传递 , 并伴随着社会交往缺陷和空间学习能力增强 。
NLGN3KO小鼠表现出正常的社交能力 , 但在恐惧调节和嗅觉方面存在缺陷 , 以及过度活跃和总脑容量减少 。 Nlgn4KO小鼠表现出ASD核心症状中的社会交往和社会交流障碍两种异常行为 , 但没有发现重复的行为和其他ASD临床症状 。
3.Neurexin相关的ASD模型
Neurexins是一类细胞黏附蛋白 , 发现于突触的突触前末端 , 编码α和β神经毒素 , 与Neuroligin结合 , 在突触的黏附、分化和成熟中具有重要作用 。 许多关联研究已经确定了位于染色体2上的NRXN1基因在智力残疾和其他综合征中的突变 , 包括几个自闭症病例 。 Neurexin-1αKO小鼠表现出更多的梳理 , 减少的运动活动和增加的攻击性 。
4.Shanks相关的ASD模型
Shanks是一类突触后密度蛋白 , 可同多种离子型和代谢型谷氨酸受体相互作用 , 并与肌动蛋白细胞骨架相联系 。 Shank3的突变与ASD和Phelan-McDermid综合征有关 , 其特征包括全脑发育迟缓、智力残疾、言语延迟或缺失和轻微畸形等特征 。
目前已构建了多种针对Shank3的多种动物模型 , Shank3正在成为ASD研究的热点基因 。 每种Shank3亚型都产生了突变小鼠 , Shank3基因的各个区域都缺失 , 其中一些表现出社会性缺陷 , 而其他的表现出正常的社会性 。 社交能力降低、超声波发声减少和重复自我梳理频率高 , 社交能力降低、超声波发声减少和高水平的重复自我修饰取决于哪种异构体被删除 。
5.其他
除上述基因相关的模型外 , 国内外报道尚有methyl-CpG-bindingprotein2(MECP2)基因模型、fragileXmentalretardation1gene(FMR1)基因模型、tuberoussclerosiscomplex1/2(TSC1/2)基因模型等 , 这些基因均是在ASD临床个体中发现并经基因敲除动物模型验证 , 是对ASD的基因遗传性的有力佐证 , 也是研究基因靶点调控的重点基因 。
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(图片来源:NicoliniC,FahnestockM.Thevalproicacid-inducedrodentmodelofautism.ExpNeurol.2018;299(PtA):217-227.doi:10.1016/j.expneurol.2017.04.017)
(二)特发性动物模型
1.BTBRT+tf/J小鼠模型
BTBRT+Itpr3tf/J(BTBR)近交系小鼠是目前公认的最具ASD核心临床特征且能够稳定子代复制的动物模型,通过改变C57BL/6J(C57)小鼠Disc1、Itpr3、T+3个基因得到 。
在行为学实验中BTBRT+tf/J小鼠主要表现出交互性社交行为减少、发声能力降低和高度刻板重复的自我理毛行为 , 这与人类的ASD核心症状极为类似 。 此外 , BTBR小鼠的一个重要的解剖学特点是脑胼胝体缺失 , 海马连合减少 。 BTBR小鼠的一些行为特点与ASD一致 , 最突出的是其解剖特点与许多ASD胼胝体的研究一致 。
2.BALB/cByJ小鼠模型
BALB/cByJ是另一种近交小鼠品系 , 与具有高社交性的近交小鼠品系例如C57BL/6J和FVB/NJ小鼠相比 , 显著表现出社交障碍和刻板行为 。 影像学上 , BALB/cByJ小鼠亦表现出胼胝体体积的缩小 。 BALB/cByJ小鼠需特定的对照组 , 且不能完整呈现ASD的全部典型临床症状 , 目前研究和应用相对较少 。


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