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科技养生|研究遗传性多囊肾病，使人们更好地了解疾病和开发新的治疗方法！



科技养生|研究遗传性多囊肾病，使人们更好地了解疾病和开发新的治疗方法！
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【科技养生|研究遗传性多囊肾病，使人们更好地了解疾病和开发新的治疗方法！】

由日本熊本大学领导的联合研究成功地从人iPS细胞中复制了常染色体显性多囊肾病(ADPKD)的发病机制 。 ADPKD是一种导致双肾多发囊肿的疾病 ， 是最常见的遗传性肾脏疾病 。 虽然从肾小管衍生的囊肿已经有文献记载 ， 但这是第一次诱导囊肿从集合管 ， 这是更密切的关系到疾病的发病机制 。 研究人员预计 ， 这将导致更好地了解疾病的状态和发展新的治疗方法 。
据估计 ， ADPKD每400至1 000人中就有1人受到影响 。 虽然一半的ADPKD患者在60岁时就会发展为肾功能衰竭 ， 但其发病机制尚不清楚 ， 尚未找到治疗方法 。 ADPKD是由PKD基因的突变引起的 ， 如果PKD基因的一个或两个拷贝都有突变(杂合子或纯合子突变) ， 则会发生 。 PKD基因由PKD 1和PKD 2组成 ， 约85%的ADPKD患者存在PKD 1基因杂合突变 。 其余15%存在PKD 2基因杂合突变 。 PKD 1基因杂合子突变者预后较严重 ， 60岁时约有一半因肾囊肿进展而发生肾功能衰竭 。 ADPKD的发病机制主要在小鼠身上进行了研究 。 然而 ， 携带PKD 1基因杂合子突变的小鼠几乎不发育肾囊肿 ， 即使在成人也是如此 ， 而且人类的症状也没有发生 。
肾脏是通过两种不同的前驱物--肾单位祖细胞和输尿管芽--之间的相互作用而发育的 。 肾单位祖细胞分化为肾小管 ， 再吸收尿液中的盐和水 ， 输尿管芽分化为收集尿液和再吸收水的集合管 。 ADPKD囊肿可起源于肾小管和集合管 ， 但主要来源于集合管 。 2014年 ， Nishinakamura等人 。 报道了一种通过肾单位祖细胞诱导人iPS细胞肾小管的方法 。 从那时起 ， 几个研究小组已经成功地从iPS细胞中成功地产生了pkd 1基因纯合子突变的肾小管源性囊肿 ， 但从收集导管中提取的囊肿尚未产生 。 由于肾小管囊肿也是由正常的iPS细胞形成 ， 没有基因突变 ， 因此不可能从携带PKD 1基因杂合子突变的ADPKD患者的iPS细胞中复制疾病状态 。 然而 ， Nishinakamura教授的研究小组在2017年通过输尿管芽诱导从人类iPS细胞中收集导管 ， 此后一直试图通过自己的方法复制收集导管所产生的囊肿 。
为了复制ADPKD囊肿 ， 研究人员利用CRISPR-Cas9基因编辑技术 ， 构建带有PKD 1基因的纯合子和杂合子突变iPS细胞 ， 并将其诱导入肾小管 。 在使用了一种叫做福斯卡林的药物后 ， 它激活了一种加剧ADPKD囊肿的因素 ， 管状囊肿就像以前的报告一样被复制 。 然而 ， 轻微的囊肿也是由没有基因突变的肾小管形成的 。
当这些iPS细胞被诱导进入集合管并被福斯卡林处理时 ， 由具有PKD 1纯合子突变的集合管形成囊肿 。 另一方面 ， 囊肿并不是由没有基因突变的集合管形成的 ， 表明它们对Forskolin的反应与肾小管的反应不同 。 当研究人员检查作用在集合管上的抗利尿激素加压素受体的表达时 ， 他们发现这种受体仅在集合管中表达 。 血管加压素(vasopressin ， Vasopressin)可使ADPKD囊肿从集合管中加重 ， 当将其应用于诱导的集合管和肾小管时 ， 囊肿形成的频率虽然较低 ， 但仅限于具有PKD 1纯合子突变的集合管 。 另外 ， 福斯卡林给药后 ， 以PKD 1杂合子突变的方式在集合管中部分形成囊肿 。 用携带PKD 1杂合子突变的ADPKD患者的iPS细胞诱导集合管时 ， 囊肿也以同样的方式形成 。 据研究人员称 ， 这是首次从患者来源的iPS细胞中成功复制ADPKD疾病病理学 。
研究带头人Nishinakamura教授说：“这项研究表明 ， 诱导iPS细胞收集导管的方法可以成为ADPKD的一种新的疾病模型 。 ”“通过分析这些收集管囊肿--它们类似于实际的临床情况--我们可以找到机制 ， 并开发新的治疗方法 ， 到目前为止还难以确定 。 我们还预计 ， 从患者衍生的iPS细胞复制囊肿将导致对个别病例的研究和治疗 。 ”


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