消化疾病|乙肝新药开发，纠正无法检测特异反应机制，组合含GS?9688
慢性乙肝是医学难题 ， 今年以来 ， 研究人员观察发现 ， 无法检测或较弱的HBV特异性CD8+T细胞反应和T细胞衰竭的机制 ， 是目前急需纠正解决的问题 。 免疫疗法包括干扰素在内 ， 无论单用或初始选择与抗病毒药物联用 ， 目前乙肝在研新药靶向中包括治疗性乙肝疫苗、TLR-7和TLR-8激动剂、抗HBV抗体、RIG-I激动剂以及检查点调节剂 。
【消化疾病|乙肝新药开发，纠正无法检测特异反应机制，组合含GS?9688】
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乙肝新药开发 ， 纠正无法检测特异反应机制 ， 组合含GS?9688
出版于2020年2月20日的《LIVER INTERNATIONAL》上 ， 研究人员发现 ， 在土拨鼠模型中 ， 阻断PD-L1和治疗性乙肝疫苗接种 ， 有助于成功降低HBV-DNA浓度 。 但是 ， 在人体临床试验中 ， 这种药物有效性却大打折扣 ， 侧面反映出这种免疫调节剂的实现难度 。 在最近3组慢性乙肝患者 ， 其中包括已成功获得病毒学抑制者在内的联用TLR7激动剂RO7011785 ， 联用主要目的是为了证明联合用药的安全性 。
在这份学术期刊上 ， 研究人员指出了这种免疫激活组合的证据 ， 但迄今为止6周的短期给药尚不允许对乙肝表面抗原药效学产生影响 ， 因此还需要更长时间的研究（来自原文点评） 。 读者熟知的美国吉利德科学在研新药GS?9688 ， 它是TLR8的一种口服选择性小分子激动剂 ， 正在对48名e抗原阴性或阳性慢性乙肝患者进行核苷酸类似物（NAs）治疗的II期临床研究评估 。
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GS?9688的这项II期研究 ， 将按照每周3毫克、1.5毫克、或GS?9688安慰剂一次 ， 持续24周治疗 。 在研究中前期公布数据看 ， 有1名e抗原阴性慢性乙肝患者（1.5毫克组）在第24周治疗后 ， 达到了乙肝表面抗原浓度下降大于或等于1 log10 IU/ml的主要终点 ， 而另外2名研究中的受试者（e抗原阴性和阳性）在第24周治疗时 ， 乙肝表面抗原浓度下降 。
目前 ， 药物化学家正在研究实验组合方案 。 例如 ， 已知的建立在动物模型实验中 ， 有将肝靶向HBV锁定核酸反义寡核苷酸与治疗8周的AAV-HBV小鼠模型中的TLR7激动剂RO7020531组合 ， 结果表明 ， 相比单药治疗 ， 联合用药可以降低乙肝表面抗原和HBV-DNA浓度 。 在治疗结束后 ， 这两种药物的联合治疗也延迟了数周的反弹 。
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用HBV特异性siRNA治疗HBV感染的的hepg2-NTCP细胞抑制HBV复制和抑制HBV抗原产生 。 抗原生成减少了最初抑制的cd8t细胞识别 ， 但cd8t细胞识别显示siRNA治疗后随后恢复的证据 。 当前 ， 研究人员提出一种假设 ， 即肝靶向PD-L1锁定核酸反义寡核苷酸可以有效抑制pd1在肝脏的表达 ， 并有可能克服乙肝病毒感染中观察到的免疫耐受 。
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另有一种联合用药实验被证明有效 ， 使用CaPM ， 即bay41-4109单用或与IFN-α联合使用的实验性数据表明 ， 这种联合用药可以激活HBV感染的HepG2-hNTCP细胞、原代人肝细胞以及人肝嵌合TK-NOG小鼠的固有免疫反应 。 以上试验内容和数据来自2020年2月20日发表于《Wiley Online Library》的《LIVER INTERNATIONAL》 ， 研究人员主要介绍正处于乙肝新药开发的科学实验组合可行性 ， 其中包括吉利德科学GS?9688在内的II期小分子激动剂 。
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