早期|脓毒症及脓毒性休克患者的早期经验性抗感染治疗，高剂量美罗培南是否必要
这些因素需要考虑！脓毒症是指因感染引起宿主反应失调而导致危及生命的器官功能障碍。对于脓毒症和脓毒性休克的危重症患者，早期识别并及时治疗是改善预后的关键。
而早期恰当的经验性抗感染治疗是改善患者预后的重要因素，这包括选择恰当的抗菌药物覆盖所有可能的病原菌、选择合适的输注方式及合适的剂量，任何环节的不恰当处理都可能导致治疗效果的不佳甚至失败。
对于脓毒症及脓毒性休克的危重患者，抗菌药物的应用剂量存在着巨大的挑战。脓毒症及脓毒性休克的重症患者，抗菌药物的药代动力学（PK）发生明显的变化，同时多耐药病原菌感染的风险增加。
在抗菌药物PK方面：
由于血管内皮细胞损伤，毛细血管通透性增加，液体渗透，细胞外液增加，加之脓毒症患者常需要进行液体复苏等，进一步增加了细胞外液量。对于β-内酰胺类、氨基糖苷类及糖肽类等亲水性抗生素，其表观分布容积（Vd）会明显增大，从而使其血浆浓度明显降低。
部分脓毒症患者早期可伴有高代谢，在补液和使用正性肌力药物时，常伴有心输出量增大、肾血流量增加及药物清除增加的现象，即肾清除增加（Augmented renal clearance, ARC），从而使抗菌药物血药浓度明显降低。
危重症患者往往伴有低白蛋白血症，对于一些高蛋白结合率的抗菌药物，血药浓度会明显降低。
脓毒症所致的器官功能受损，特别是肝肾功能的损害均会导致对抗菌药物的代谢发生改变。在药效学（PD）方面的研究也发现，脓毒症及脓毒性休克的重症患者，病原菌的敏感性降低，耐药菌感染的比例明显增高。正是由于在脓毒症及脓毒性休克危重患者抗菌药物PK及PD的改变，国内外关于脓毒症的指南中，关于抗菌药物的剂量优化策略均推荐应基于目前公认的PK/PD理论。
由于美罗培南等碳青霉烯类药物具有抗菌谱广，耐受性好等特点，在对脓毒症及脓毒性休克的患者进行经验性抗感染治疗中广泛应用。美罗培南为亲水性抗生素，在这些危重患者，根据其PK及病原菌PD变化情况，美罗培南经验性抗感染治疗时似乎高剂量更为合适。
那么在临床上，脓毒症及脓毒性休克患者早期经验性应用美罗培南时，高剂量是否真的必要呢？
一项于今年4月发表的题目为《脓毒症及脓毒性休克危重患者经验性应用高剂量美罗培南临床疗效的单中心随机开放性对照研究》的文章，探讨了脓毒症及脓毒性休克患者早期经验性应用美罗培南时的合适剂量。入组患者为符合脓毒症3.0标准，并在诊断后1小时内应用美罗培南治疗。
患者随机分为美罗培南标准剂量组（美罗培南1 g，30分钟静脉注射，然后1 g，3小时延长输注，1次/8小时）和高剂量组（美罗培南2 g，30分钟静脉注射，然后2 g，3小时延长输注，1次/8小时）。同时根据肌酐清除率调整美罗培南剂量，抗菌药物疗程由所在ICU医生团队决定。
研究者假设美罗培南高剂量组能减少患者改良的序贯性器官衰竭评估（modified sequential organ failure assessment，mSOFA）评分，从而降低病死率。因此研究的主要终点为δ mSOFA评分（随机入组治疗4天和1天时mSOFA评分的差值），次要终点为14天病死率、28天病死率、临床治愈率、微生物治愈率、无需使用呼吸机天数、无需使用血管加压素天数、不住ICU天数、不住医院天数以及两组的安全性。
本研究共有76例患者入组，每组38例，标准剂量组和高剂量组微生物学阳性率分别为55.3%和60.5%，超过80%的革兰阴性菌株对美罗培南敏感。标准剂量组美罗培南的治疗时间长于高剂量组（6天 vs. 5天，P=0.035）。从主要终点看，两组的平均δ mSOFA评分无差异（-1 vs. -1，P=0.75）。从次要终点看，虽然高剂量组14天和28天病死率更低但无统计学差异，分别为（10.5% vs. 15.8%；P = 0.736）和（34.2% vs. 44.7%；P = 0.482）。高剂量组微生物学治愈率更高（55.3% vs. 44.7%；P= 0.492）。两组的临床治愈率，无需使用呼吸机天数、无需使用血管加压素天数、不住ICU天数及不住医院天数无差异。
文章图片
ED：急诊科；MV：机械通气
图1：从急诊科入院患者微生物学治愈率比较
亚组分析如图1所示，从急诊科入院的患者，且mSOFA 评分>7的患者，高剂量组和标准剂量组相比，微生物学治愈率更高（75% vs. 20%；P = 0.03）。从急诊科入院的应用机械通气的患者，高剂量组和标准剂量组相比，微生物学治愈率更高（87.5% vs. 23.1% ; P = 0.008）。在不良反应方面两组无明显差异。
从该研究结果看，美罗培南高剂量组和标准剂量组相比，δ mSOFA评分、病死率及临床等均无差异，只是在亚组分析中发现从急诊科入院的患者、高剂量组有更高的微生物学治愈率。结果似乎提示对于脓毒症和脓毒性休克的危重患者，经验性应用高剂量美罗培南并不能改善患者预后。但该研究存在以下明显局限性：
该研究的样本量太小，并不能很好的区分两个剂量组临床治愈率及病死率的差异。
该研究有近50%的患者细菌培养阴性，可能为非感染性疾病、病毒或真菌感染，这对评价美罗培南不同剂量的疗效会产生明显的影响。
本研究患者病原菌对美罗培南的MIC值相对较低，耐药菌株少，在一定程度上也减少了高剂量美罗培南潜在的优势。
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