NK|CAR-T颠覆者？NK细胞疗法全球主要玩家进展剖解( 三 ) 颠覆者|细胞疗法|

专注于 CAR-NK 的免疫疗法公司，于 2020 年 7 月 10 日登陆纳斯达克。
【 NK|CAR-T颠覆者？NK细胞疗法全球主要玩家进展剖解】最多靶向 8 种配体的 CAR-NK 细胞。公司先导 CAR-NK 产品 NKX101 可靶向 NKG2D，而这一靶标在肿瘤细胞上可最多找到的8种配体。根据招股说明书披露，公司将 NKX101 用于治疗复发或难治性急性髓性白血病和高风险骨髓增生异常综合征的 IND申请已于 7 月获得批准。

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图 | Nkarta Therapeutics 各系列产品管线临床进展
Fortress Biotech
专注于识别、授权和开发高潜力的已上市药物和开发阶段的候选药物。拥有超过25个临床前和临床开发项目，涉及肿瘤、罕见疾病和基因治疗等多个大市场领域，已上市的 5 款产品均为皮肤类药物。其中，公司 NK 细胞疗法产品 CNDO-109 于 2017 年开始临床1/2期试验。
CNDO-109 激活 NK 冻融活性影响更小。NK 细胞的激活需要 Priming signal 和 Triggering signal 两个信号，而对 NK 细胞耐受的肿瘤细胞往往只提供 Triggering signal，所以这种情况下 NK 的激活还需要外来的 Priming signal。一般会使用 IL2、IL15 或 CNDO-109 来进行 NK 细胞的激活，其中 Fortress Biotech 所选择的 CNDO-109 相较于 IL2与 IL15 可以使 NK 细胞在冻融之后仍然保存活性，从而方便 NK 细胞产品的储存与运输。
最近三年公司 CNDO-109 产品无公开进展。Fortress Biotech CNDO-109 产品在 ClinicalTrails 上的最后一次数据更新在 2017 年 6 月 29 号，在公布第一阶段的数据之后便再无消息，官网在研管线公示中也无法找到 CNDO-109 甚至 NK 细胞疗法的相关信息。

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图 | CNDO-109 临床进展

Gamida Cell
公司是干细胞扩增技术和治疗产品的提供商。其正在开发一系列细胞疗法以有效治疗人类高发性高危疾病，例如癌症、心脏病、外周血管疾病等。

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图 | GDA-201 临床进展

GDA-201 表现出增强的抗体依赖性细胞毒作用。GDA-201是一在 NK 细胞扩增过程中加入 NAM 制得的 NK 细胞产品，用于治疗血液病和实体瘤。当与靶向抗体结合时，GDA-201 表现出增强 ADCC。NAM 有效提升 NK 细胞功能与体内存活能力。NAM（烟氨酸）可以调节细胞应激、细胞能量、线粒体功能和基因表达。NAM 已成功用于扩增脐带血中的造血干细胞以用于同种异体骨髓移植，显著提高了离体扩增的 NK 细胞的特征和功能。在临床前研究中，NAM-NK 表现出更好的细胞毒性以及更高的归巢受体的表达，增殖能力和存活期得到增强。GDA-201正在进行难治性非霍奇金淋巴瘤和多发性骨髓瘤患者的一期临床研究。
颠覆者？不如携手吧！
尽管近年来 NK 细胞治疗取得了喜人进展，但免疫细胞如何发挥作用仍有许多问题尚未解决。例如，为什么体内正常的 NK 细胞不能首先自动清除所有癌细胞？有一种潜在的可能是癌细胞找到了逃避 NK 细胞检测的方法，有一些研究表明，肿瘤细胞并不会表达 NK 细胞通常能识别的表面配体或蛋白质。除了帮助癌细胞躲避 NK 细胞，这种可识别配体的丢失可能在细胞疗法耐药性的发展中发挥潜在的作用，通常情况下，使用一次性剂量的 NK 细胞，过了几个月或几年以后疾病最终会复发，不过这其中的机制到目前并没有搞清楚。
而对于实体瘤而言，目前也还并不清楚 NK 细胞是否会比 T 细胞更容易地进入实体瘤。即使未来研究人员克服了这些挑战，NK 细胞免疫疗法也不太可能完全取代 CAR-T 疗法。相反，这些技术结合起来可能会更有效，特别是有新证据表明，NK 细胞可以产生相关细胞因子来吸吸引其他免疫细胞，这可能会进一步增强抗肿瘤反应。
所以，与其担忧 NK 细胞疗法可能颠覆 CAR-T，我们不如期待细胞疗法整体上在可见的未来的更进一步。