NK|CAR-T颠覆者？NK细胞疗法全球主要玩家进展剖解( 二 ) 颠覆者|细胞疗法|

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图 | t-haNK 临床进展

目前公司已有靶向 PD-L1 的产品进入临床一期，主攻非小细胞肺癌（实体瘤）。此外，靶向 CD-19 的产品也已获得 IND。另两款靶向 Her-2 与 BCMA 的产品处在临床前研究阶段。
Glycostem Therapeutics
致力于开发干细胞衍生的 NK 细胞并将其作为抗癌药物。Glycostem Therapeutics 是一家来自荷兰的细胞治疗公司，oNKord 是公司正在开发中的用于输注的 NK 细胞制剂，用于治疗血液系统恶性肿瘤和实体瘤。在临床一期试验中，通过从脐带血中扩增、分化 NK 细胞后回输给老年急性髓系白血病患者，验证了其产品的安全性及有效性。输注的 NK 细胞成功抵达骨髓，并且在没有任何外加细胞因子的条件下发育成熟。oNKord 针对急性髓性白血病和多发性骨髓瘤的二期研究计划于2020年第二季度进行。
干细胞衍生之外，铺开多种 NK 细胞疗法的开发管线。在干细胞衍生 NK 细胞领域取得积极进展之后，进一步衍生布局 CAR-NK 细胞与 TCR-NK 细胞领域。其中针对直肠癌与白血病的 CAR-NK 产品研发已进行到临床前研究阶段；针对恶性胶质瘤的 CAR-NK 产品处在早期开发阶段；TCR-NK 产品也处于早期开发阶段。

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图 | oNKord 研发管线

Fate Therapeutics
公司 NK 细胞疗法有两大方向。一是通过特殊的培养方法方法从健康人外周血获得具有强大杀伤与存活力的记忆性NK细胞，二是通过诱导多能干细胞分化，并进一步通过基因工程使其表达具有高亲和力、不可脱落 CD16 Fc 受体的 NK 细胞，以增强其与肿瘤靶向抗体的结合。进展最快的干细胞分化产品 FT516 已被 FDA 批准进行单一疗法治疗急性髓系白血病、与 CD20 定向单克隆抗体联合治疗晚期 B 细胞淋巴瘤的一期试验。此外，与多种单抗（包括 PDL1-、PD1-、EGFR- 和 her2）联合治疗实体瘤的一期临床试验也已被批准。

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图 | Fate Therape utics 各系列产品管线临床进展
Kyowa Kirin
来自日本的制药公司，业务范围在肿瘤学、肾病学、中枢神经系统和免疫学等核心治疗领域，拥有可增强 ADCC 作用从而提高 NK 细胞疗法疗效的药物 Mogamulizumab。

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图 | KW-0761 临床进展

Mogamulizumab 是典型的 Fc 端优化的抗体。Mogamulizumab 在 2012 年 3 月 30 日获日本厚生劳动省批准上市，是一种人源化 CC 趋化因子受体 4（CCR4）单克隆抗体，而 CCR4 表达于包括 CTCL 在内的某些血液肿瘤白细胞，所以 Mogamulizumab 可用于复发或难治型 CCR4 阳性的成人 T 细胞白血病/淋巴瘤的治疗。2018 年 8 月 8 日获 FDA 批准 Mogamulizumab 用于两种皮肤T细胞淋巴瘤（CTCL）任意一种亚型的成人患者的治疗，同时也是首个被批准用于治疗 Sezary 综合征（SS）的药物。
Innate Pharma
公司业务覆盖免疫检查点抑制剂、靶向肿瘤抗原、肿瘤微环境抑制因子三大方向。
广谱免疫检查点抑制剂与阿斯利康合作的在研产品有 Monalizumab、Anti-Siglec-9、IPH-25，其中最快的 Monalizumab 已到临床二期。针对表达 NK 细胞和髓样细胞上的检查点，增加抗肿瘤效应细胞库并产生更大的抗肿瘤反应。
靶向肿瘤抗原产品中与 Sanofi 合作的 IPH61 是一种双特异性NK细胞接合剂，可以使 NK 细胞通过识别 NKp46 杀死肿瘤细胞。NKp46 是在所有自然杀伤细胞上表达的激活受体。它是人类NK细胞最具体的标记，在其肿瘤细胞识别中起主要作用。NKp46 双特异性 NK 细胞接合剂的一个臂与肿瘤细胞表面的抗原结合，另一臂与 NK 细胞上的 NKp46 受体结合。引导 NK 细胞活化并特异性杀死肿瘤。除了激活 NK 细胞之外，公司在抑制 NK 细胞表面的抑制性受体领域处于绝对领先地位。其明星产品 IPH2102 是一种人源化的 IgG4 抗 KIR 抗体，可靶向抑制性 KIR 受体KIR2DL1/2/3，从而达到抑制 NK 细胞表面的抑制性受体的目的。
肿瘤微环境抑制因子产品中进展最快的 Avdoralimab 已到临床二期。作为先天免疫系统的一部分，骨髓来源抑制细胞和中性粒细胞通过分泌炎症和血管生成因子促进肿瘤生长。它们能有效抑制 T 细胞和 NK 细胞，并抑制 PD-1 检查点阻滞剂的活性。Avdoralimab 作为一种治疗性抗体，可以特异性结合和阻断骨髓来源抑制细胞和中性粒细胞亚群上表达的 C5a 受体，从而抑制肿瘤微环境。