NK|CAR-T颠覆者？NK细胞疗法全球主要玩家进展剖解颠覆者|细胞疗法|

自从第一个 CAR-T 细胞疗法药物上市以来，近几年 CAR-T 领域的发展势如破竹突飞猛进，巨头们与独角兽们在这一赛道上齐头并进，行业整体态势欣欣向荣。CB Insights China 前期也已发布了 2020 中国 CAR-T 企业榜单，遴选出了 24 家中国 CAR-T 企业的佼佼者。
但是，CB Insights China 在与众多 CAR-T 领域创业者的交流过程中发现，他们无一例外地都提到一个相似的隐忧——革命性肿瘤新疗法的出现可能会彻底颠覆 CAR-T 行业。
那么，与 CAR-T 几乎同时起步、近年来愈加炙手可热的 NK 细胞疗法是否有具有成为颠覆者的资格呢？

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图 | NK 细胞（黄色部分）攻击肿瘤细胞（红色部分）图示（来源： Science）

到目前为止，T 细胞疗法一直是癌症免疫治疗的主流方向。然而，一般认为 NK 细胞在抗肿瘤免疫中也发挥着重要作用，特别是 NK 细胞可以通过消除具有高转移潜力的循环肿瘤干细胞来预防肿瘤的转移。并且，由于实体肿瘤有下调 MHC-I 的倾向，会大大降低 T 细胞的功效，而 NK 细胞则可为这种情况提供一层安全机制。近年来 NK 细胞疗法作为一种可行的治疗平台已经被越来越多地研究，成为了仅次于基于 T 细胞疗法的免疫新星。

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图 | NK 细胞疗法科研与商业化关键节点
相较于 CAR-T 细胞疗法，NK 细胞疗法可补足相关劣势。NK 细胞疗法可以靶向多种致病性抗原，具有更强的细胞毒性；并且可以被更好的控制，可以极大地减轻细胞因子风暴的风险；此外 NK 细胞来源广，并不需要依赖患者自身特异性免疫细胞。

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图 | NK 细胞疗法主要流程
NK 细胞可以直接从供体的脐带血或外周血中提取，或使用干细胞培养生成。在使用 NK 细胞进行治疗时分为两条大路径，一些生物医药公司正在研究使用未修饰的 NK 细胞作为癌症疗法，而其它则是利用基因工程为 NK 细胞加上特异性的 CAR，以使其在靶向和杀死癌细胞的同时降低对人体的伤害。

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图 | 强化 NK 细胞效果的策略
目前强化 NK 细胞疗法效果主要路径如上图所示，各公司采用的路径也大相径庭。CB Insights China 筛选了全球主要 NK 细胞疗法玩家，并选取了部分公司进行 NK 细胞疗法相关研发管线进展剖解。

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图 | 全球 NK 细胞疗法主要玩家

部分头部公司 NK 细胞疗法相关研发管线进展剖解
NantKwest
NantKwest 是一家致力于通过 NK 细胞疗法来治疗癌症和病毒诱发的传染病的免疫治疗公司。其主要产品有三大系列：高表达高亲和力的 CD16 受体的 haNK 细胞产品、高表达特异性 CAR 的 taNK 细胞产品以及结合两者优势的 t-haNK 细胞产品。

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图 | haNK 细胞攻击肿瘤细胞

haNK 细胞提升单抗治疗效果（抗体介导）。我们所熟知的曲妥珠单抗、利妥昔单抗等单抗均通过抗体依赖性细胞毒作用（ADCC）来杀伤肿瘤细胞，单抗的 Fab 端识别并结合肿瘤细胞表面的特异性抗原，NK 细胞表面的 CD16 受体与单抗 Fc 端结合，从而激活NK细胞杀伤肿瘤细胞。所以单抗的抗肿瘤作用一大的主要原因便是 NK 细胞的 ADCC 作用，而如何提高单抗 Fc 端介导的 NK 细胞激活能力就成为了提升单抗疗效的主要研究方向。
但是由于 ADCC 的主要效应细胞 NK 细胞的 CD16 受体分布不均匀以及亲和性低等问题，这些单抗往往只对少数人有效（20%）。haNK 通过修饰 NK 细胞以表达高亲和力的可以结合抗体 Fc 端的 CD16 受体，以提高 NK 细胞的 ADCC 作用，从而增强针对癌细胞的广谱抗体的治疗功效。

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图 | haNK 临床进展

目前公司 haNK 全线产品均已进入 Phase Ib/II 临床试验阶段。联用抗体均为来自辉瑞与默克的 PD-L1 单抗 Avelumab。具体目标癌种为三阴性乳腺癌、默克细胞癌、鳞状细胞癌以及胰腺癌。公司首席执行官 Patrick Soon-Shiong 在今年年初的一次采访中表示，一位患有转移性胰腺癌的患者在接受该公司基于免疫系统的实验性治疗后，其肿瘤得以根除，在该言论发布后的第二个交易日公司股价上涨了 91%。

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图 | t-haNK 细胞攻击肿瘤细胞

t-haNK 细胞则是在 haNK 细胞的基础上多表达了特异性的 CAR。类似于 CAR-T 的模式，通过在 NK 细胞上表达靶向诸如 CD19 以及 BCMA 等蛋白的 CAR 以实现对特定肿瘤细胞的靶向攻击。再结合上 haNK 细胞对单抗 Fc 端的高亲和力，从而整体提高其靶向进攻肿瘤细胞的精准率与效率。