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患者|重度哮喘患者使用免疫调节药物对新冠感染的治疗有益？

新型冠状病毒SARS-CoV-2(又名COVID-19)目前正在全球肆虐 ， 引发了人类历史上最大的流行病之一——新冠肺炎 。 我国对于新冠疫情的控制已卓见成效 ， 但全球范围内还有很多其他地方的疫情尚未得到良好控制 。 在高危人群特别是患有慢性基础疾病的患者中 ， 预防和治疗新冠病毒感染仍是一项重大的医疗卫生挑战1 。 其中 ， 重度哮喘是一个特别值得关注的问题 ， 不仅因为重度哮喘是一种慢性气道炎症性疾病 ， 还因为这一类患者对免疫调节药物的使用 。
患者|重度哮喘患者使用免疫调节药物对新冠感染的治疗有益？
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近年来 ， 国际上陆续出现了几种不同类型的强效免疫调节抗体(生物制剂)被批准用于治疗重度哮喘 ， 可以改善哮喘控制 ， 减少急性发作以及减少易产生副作用的全身性糖皮质激素的治疗2 。 目前我国仅批准了抗IgE抗体——奥马珠单抗用于治疗中重度过敏性哮喘 。 然而我们尚不清楚在SARS-CoV-2感染期间使用生物制剂治疗的影响和安全性 。 近日 ， Marek Lommatzsch等人在Allergy杂志(欧洲过敏和临床免疫学学会(EAACI)官方杂志)首次报道了一项在奥马珠单抗治疗期间感染SARS-CoV-2的病例3 。
病例描述
患者：男 ， 52岁 ， 德国人 ， 患有重度早发型过敏性哮喘 ， 无其他慢性疾病 。 2019年5月首次就诊于德国罗斯托克大学呼吸内科与重症医学科门诊部 。 此前患者一直使用吸入糖皮质激素(ICS)糠酸氟替卡松(184μg/d)+长效β2受体激动剂(LABA)维兰特罗(22μg/d)+长效胆碱能拮抗剂(LAMA)噻托溴铵(18μg/d)的固定三联治疗 。 由于患者反复急性发作、哮喘控制较差 ， 根据患者体重(80 kg)和血清总IgE浓度(253 kU/L) ， 开始使用奥马珠单抗450mg q4w进行治疗 。 奥马珠单抗治疗6个月后(2019年11月)(图1) ， 哮喘控制得到改善并且在治疗期间未发生急性发作 。 因而继续进行奥马珠单抗治疗并且患者开始在家中自行给药 。 在2020年1月21日和2月18日患者自行注射了奥马珠单抗 。
2020年3月6日 ， 患者与4位友人(均为男性 ， 37-52岁)去瑟尔登(奥地利)滑雪 。 3月9日患者出现干咳症状(图2) ， 之后仍继续进行了滑雪活动 ， 未受到身体活动限制 。 3月11日患者已返回家中 ， 11日-12日期间出现寒战、肌痛和头痛 ， 随后发烧、疲劳、失去食欲和嗅觉(图2) 。 3月13日SARS-CoV-2测试报告呈阳性(在接下来的几天里 ， 另外4名滑雪者被检测出SARS-CoV-2呈阳性) 。 由于没有呼吸急促或呼吸困难 ， 也没有任何肺炎或哮喘加重的迹象 ， 患者在家中隔离 。 感染期间患者没有需要短效支气管扩张剂(缓解药物)的治疗 。
3月16日 ， 患者临床症状开始好转 ， 尽管其嗅觉消失又持续了12天 。 随着临床症状的进一步改善 ， 3月19日患者在家中自行注射了奥马珠单抗 。 该患者自3月29日以来没有任何症状 ， 第二天SARS-CoV-2检测呈阴性(图2) 。 4月19日复诊 ， 与2019年11月相比 ， 患者没有出现任何症状 ， 在哮喘控制或生物标志物方面没有显著差异(图1) 。 与2019年11月相比 ， SARS-CoV-2感染后FEV1有轻微下降(-300 mL；-7%预计值) ， 这可能反映了该患者肺功能的正常变化 ， 但也不能排除感染后肺功能的轻微恶化 。
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图1. SARS-CoV-2感染前后患者肺功能(身体体积描记法)、哮喘控制和生物标志物的变化
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图2. SARS-CoV-2感染前和感染期间的症状和事件时间表
【患者|重度哮喘患者使用免疫调节药物对新冠感染的治疗有益？】病例分析
有证据表明 ， 哮喘患者感染SARS-CoV-2的风险通常较低 。 有报道显示 ， 哮喘患者在SARS-CoV-2住院患者中所占比例较低 ， 住院哮喘患者患重度SARS-CoV-2疾病的风险并没有增加1,4-5 。 有数据表明 ， 负责摄取SARS-CoV-2的受体血管紧张素转换酶-2(ACE2)在哮喘患者呼吸道上皮细胞中下调 ， 特别是在过敏患者和接受ICS治疗的患者中6-7 。 另一方面 ， 使用抗IgE抗体奥马珠单抗治疗可能阻止了SARS-CoV-2感染向更严重的方向发展 。 奥马珠单抗可通过下调浆细胞样树突状细胞(pDCs)上的高亲和力IgE受体而增强抗病毒免疫应答 ， 这对于抗病毒免疫应答至关重要8 。 PROSE(预防性使用奥马珠单抗或升级治疗治疗秋季重度急性发作)研究证实 ， 奥马珠单抗治疗后哮喘患儿病毒感染引发的急性发作显著减少主要是由于pDCs上高亲和力IgE受体的下调介导的9-10 。 因此 ， 我们可假设此病例报告中描述的患者在SARS-CoV-2感染期间免受哮喘急性发作或肺炎的侵袭 ， 可能是由于基础疾病(过敏性哮喘)的存在或在治疗中使用抗体(奥马珠单抗)的作用或两者兼有 。 因此 ， 我们还需要对慢性呼吸系统疾病(如哮喘)和生物制剂(如奥马珠单抗)与SARS-CoV-2感染之间的确切相互作用进行更深入的研究 。


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