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e药环球|抗癌新药泽布替尼在中国获批！听百济神州科学家细说这款抗癌新药诞生往事！


▎药明康德内容团队报道
2019年11月15日 ， 百济神州BTK抑制剂泽布替尼（zanubrutinib）在美国获批 ， 实现了首个中国原创的抗癌新药在美国获批 ， 且比预期时间提前了4个月 。 它是一次零的突破 ， 是中国原创新药迈向全球的一个标志性事件 ， 也无疑成为了中国创新药开发史上熠熠生辉的一页 。 随后 ， 它又先后被纳入美国NCCN指南和中国CSCO指南 ， 成为首个获得中美临床指南双重推荐的本土研发抗癌新药 。
e药环球|抗癌新药泽布替尼在中国获批！听百济神州科学家细说这款抗癌新药诞生往事！
本文插图

6月3日 ， 这款新药正式在中国获批 ， 来到了中国患者的身边 ， 用于既往至少接受过一种治疗的成人套细胞淋巴瘤（MCL）患者和既往至少接受过一种治疗的成人慢性淋巴细胞白血病（CLL）/小淋巴细胞淋巴瘤（SLL）患者 。
从化合物筛选、临床前研究 ， 再到临床研究 ， 以及最终获批上市 ， 泽布替尼的诞生用了7年多的时间 。 相比于新药研发平均10年的时间 ， 泽布替尼的开发显得更加高效 。 但高效的背后则凝聚着包括科研人员在内的很多人的努力、智慧和心血 。 近日 ， 药明康德内容团队独家访谈了来自百济神州的两位科学家：百济神州高级副总裁 ， 化学研发负责人王志伟博士 ， 以及百济神州高级副总裁 ， 化学生产与控制部首席总监杜争鸣博士 。 他们均是泽布替尼研发过程中的亲历者和重要负责人 。 他们将在本文中分享开发这款新药过程中的一些点滴 ， 并以他们的视角讲述这款药物为何能够脱颖而出 ， 造福中国和全球的患者 。
药明康德：这款药从2012年立项至今历时近8年 ， 如果总结成功经验的话 ， 您们认为最重要的三条是什么？
杜争鸣博士：一方面 ， 百济神州选择了一个“准确”的靶点 。 实际上BTK在当时是一个比较有挑战性的靶点 。 当时全球领域已有在研产品走在前面 ， 但尚未获批 ， 临床上存在未尽的需求 。 尽管很多人认为成功率不高 ， 但是我们坚持了王晓东院士一直坚持的观点：“follow the science”（注：王晓东院士为百济神州创始人、科学顾问委员会主席） 。 经过团队的深思熟虑 ， 我们首先明确这是一个可行的靶点 ， 并得到了进一步的概念验证（proof of concept）；其次是考虑如何优化BTK抑制剂 ， 提高它的选择性与吸收性 ， 从而减小潜在的副作用 ， 并增大治疗窗口等 。 确定了就坚持往前走 ， “follow the science”最终证明了我们的选择是正确的 。
二是快速高效推进 。 当时我们做了很多化合物 ， 泽布替尼是百济神州团队做出的第3111个化合物 ， 所以它的代号BGB-3111 。 我们通过对它的靶向选择性、有效性及安全性的一系列评估后 ， 认为它有希望往前发展（developable candidate） 。 接下来 ， 我们快速高效地进行了临床前研究包括毒理研究 ， 处方筛选 ， 杂质控制、工艺路线 ， 晶型控制和相应的稳定性研究 。 基于扎实的临床前研究数据 ， 我们于2014年5月首先在澳大利亚递交了临床试验申请 。 当年7月 ， 第一批临床批次的BGB-3111胶囊生产问世 ， 患者招募工作也在同一时段完成 ， 并于8月份在澳大利亚完成首名患者给药 ， 从立项到此时仅用了2年零1个月 。 之后 ， 泽布替尼在中国和美国也陆续迈入临床开发 。 这个过程中 ， 我们一直在与时间赛跑 。
三是严格的质量控制和出色的临床数据 。 我们的产品开发策略就是面向全球 ， 完全符合ICH指南是开发工作的基础 。 整个过程中 ， 质量控制非常重要 。 有经验的团队都知道 ， 只有这些工艺设计、关键参数、分析方法、杂质控制、工艺放大、工艺验证和稳定性研究都做到位 ， 申报过程才会顺利 。 如果在申报过程中出现问题 ， 来回的沟通就会花费更长的时间 。 正是由于我们一开始就对质量控制严格要求 ， 准确和完整的CMC数据 ， 以及在临床试验方面取得了出色的安全性和有效性数据 ， 才使得我们的申报过程较为顺利 。 同时 ， 合全药业作为原料药委托商业化生产企业具有完备的质量控制和GMP生产体系 。 FDA 8月受理泽布替尼R/R MCL（复发/难治性套细胞淋巴瘤）适应症的新药上市申请并授予优先审评资格 ， 11月批准上市并销售 。 并且成为第一个由中国本土企业创制的抗癌新药在美国上市 ， 实现零的突破 。


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