「免疫治疗」免疫治疗后第37天不幸逝世，竟是因为免疫超进展？
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免疫检查点抑制剂作为抗肿瘤治疗的新型武器 ， 以其“高效、低毒、持久获益”的特点 ， 已逐步成为多种晚期实体瘤新的标准治疗 。 多项研究表明 ， PD-1/PD-L1抑制剂单药或联合治疗晚期肿瘤 ， 可以提高患者的无进展生存期 ， 改善生活质量 ， 部分患者甚至能获得长期缓解 ， 让人为之振奋 。
但相关报道显示 ， 有些患者在接受PD-(L)1抑制剂治疗之后 ， 肿瘤生长加快 ， 病情加重 ， 而这种现象被称为疾病超进展（HPD ， 简称超进展） 。
案例分析2019年7月 ， 《ScienceDirect》杂志报道了一例免疫治疗超进展的个案 ， 患者使用K药治疗后出现爆发进展 ， 1个多月后过世 。
一名65岁男性吸烟患者 ， CT示左下肺叶有28mm的占位病变及左肺门、纵膈、右锁骨下淋巴结肿大 ， 活检诊断为IIIB期肺腺癌 。 基因检测发现EGFR/ALK都是阴性 ， 隆突下淋巴结组织免疫组化显示PD-L1表达为98% 。
患者在初次就诊后第22天开始用K药（pembrolizumab ， Keytruda）200mg静脉给药30min ， 用药前最大病灶为40mm 。
K药治疗两天后 ， 患者血氧饱和度（SPO2）从98%降到90% ， CT示原发灶增大至57mm ， 伴有毛玻璃样阴影 。 血清KL-6及乳酸脱氢酶（LDH）未增高 。 由于怀疑是细菌性肺炎 ， 患者使用抗生素治疗 ， 不过在K药治疗6天后患者呼吸衰竭加重 。 此时怀疑原因为K药引起间质性肺疾病（ILD） ， 遂用激素治疗 。 用药后肿瘤周围的毛玻璃阴影改善 ， 但是原发灶继续增大到80mm（K药已用21天） ， 戴氧气罩下血氧饱和度为93% ， 肿瘤标志物也升高 。 肺癌急速进展 ， 引起了弥漫性血管内凝血 。
这时 ， 考虑到K药治疗不起效 ， 换用卡铂+紫杉醇化疗 。 不过 ， 患者继续出现血性胸水 ， 在K药使用后的第37天不幸逝世 。
为了进一步明确原因 ， 死亡后8.5小时进行了尸检 。 患者因K药治疗后带来的超进展 ， 引起肺癌广泛侵袭、浸润 ， 最终因呼吸衰竭而死 。
将初诊时的隆突下淋巴结PD-L1表达与尸检时取相似淋巴结PD-L1表达进行对比 ， 发现两者差异特别大 ， 初诊活检是98% vs 尸检是＜1% 。 由于在K药治疗前未取原病灶组织 ， 无法做前后对比 。
患者初次隆突下淋巴结活检PD-L1表达高达98% ， 也排除了容易引起超进展的EGFR/ALK突变 ， 对于K药不起效的原因 ， 研究者推测如下：
K药治疗后 ， 有可能抑制了PD-L1高表达细胞群 ， 同时加快了PD-L1阴性癌细胞的生长 ， 造成疗效差以及尸检时PD-L1低表达的结果 。
部分患者肿瘤细胞本身的PD-L1表达就会受到治疗药物的影响 。
不同部位的肿瘤组织有不同的PD-L1表达水平 ， 空间异质性可能也是两次免疫组化下PD-L1水平不一样的原因 ， 而且尸检时对于同一肿块不同部位之间PD-L1表达差异较大的结果也证实了这一点 。
尸检是在死亡后8.5小时进行 ， 癌细胞特征可能也发生了一些变化 。
虽然本案例具体原因仍需进一步研究来验证 ， 不过PD-1引起超进展、进而加速死亡的情况警示我们在临床用药时必须尽可能避免悲剧的发生 。
超进展的定义HPD是疾病进展的一种模式 ， 被定义为肿瘤反常的加速生长 ， 包括：（1）在免疫检查点抑制剂治疗后第一次评价时进展 ， 至治疗失败时间（TTF）﹤2月；（2）肿瘤体积增加>50%；（3）肿瘤增长速度（TGR）增加>2倍 。
免疫超进展的发生率HPD的发生率在不同的肿瘤类型及不同报道中有比较大的差异 ， 大致发生率在4%-29%之间均有报道 ， 但可能与入组人群及肿瘤类型有关 ， 在黑色素瘤中发生率为9% ， 非小细胞肺癌为8%～21% ， 胃癌为11% ， 头颈部鳞状细胞癌为29% 。
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