奇点网▲证实CRISPR编辑T细胞治晚期肺癌安全可行丨临床大发现，《自然·医学》：华西团队发布世界首个CRISPR基因编辑临床试验的数据( 二 )
具体来看 ， 在主要的脱靶导致的突变中 ， 会导致移码变异的插入/缺失占比71.2% ， 不会导致移码的插入/缺失占比28.6% ， 其他类型变异极少 。 还有一点值得一提的是 ， 这些突变主要出现在基因之间（48.1%）或者内含子（35.1%）区域 ， 对基因功能的影响不大 。
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▲脱靶的情况分析
从安全性上来看 ， 在12名接受治疗的患者中 ， 有1名患者没有出现治疗相关不良事件 ， 其余11名患者发生了1/2级与治疗相关的不良事件 ， 例如淋巴细胞减少症（3例） ， 疲劳（3例） ， 白细胞减少症（2例） ， 发烧（2例） ， 关节痛（2例）和皮疹（2例） 。
这就意味着没有患者出现3级及以上的不良事件 ， 而且没有患者出现细胞因子释放综合征 。 也就是说 ， CRISPR破坏T细胞的PD-1 ， 作为一种治疗策略是安全的 。
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▲治疗相关的副作用
从治疗的效果上看 ， 在长达47.1周的中位随访时间内 ， 12位患者的中位无进展生存期（PFS）是7.7周 ， 中位总生存期（OS）为42.6周 。 不过没有患者获得部分缓解 ， 只有两名患者病情稳定 。
截至2020年1月31日 ， 所有患者出现疾病进展 。 在12名患者中 ， 有11名（91.7％）死于肿瘤进展 ， 所有患者的死亡均与治疗无关 。 剩下的一名患者仍在接受其他治疗 。
▲患者的治疗情况
基于以上数据 ， 研究人员认为 ， 他们的研究成果进一步支持了由CRISPR-Cas9技术进行的基因编辑T细胞疗法在临床上的安全性和可行性 ， 这也与CarlJune团队近期发表的结果一致[6] 。
至于大家担心的脱靶效应 ， 一是脱靶率低 ， 二是绝大多数发生在非编码区 ， 这不太可能对编码基因产生重大影响 。
虽然CRISPR-Cas9技术的临床使用的长期安全性仍然需要关注 ， 但是在本研究中 ， 他们发现被编辑的T细胞寿命较短 ， 因此他们认为永久性基因组改变的风险是有限的 。
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参考资料：
[2].GaronEB,HellmannMD,RizviNA,etal.Five-YearOverallSurvivalforPatientsWithAdvancedNon?Small-CellLungCancerTreatedWithPembrolizumab:ResultsFromthePhaseIKEYNOTE-001Study[J].Journalofclinicaloncology:officialjournaloftheAmericanSocietyofClinicalOncology,2019,37(28):2518-2527.
[3].BeaneJD,LeeG,ZhengZ,etal.Clinicalscalezincfingernuclease-mediatedgeneeditingofPD-1intumorinfiltratinglymphocytesforthetreatmentofmetastaticmelanoma[J].MolecularTherapy,2015,23(8):1380-1390.
[4].SuS,ZouZ,ChenF,etal.CRISPR-Cas9-mediateddisruptionofPD-1onhumanTcellsforadoptivecellulartherapiesofEBVpositivegastriccancer[J].Oncoimmunology,2017,6(1):e1249558.
[5].SuS,HuB,ShaoJ,etal.CRISPR-Cas9mediatedefficientPD-1disruptiononhumanprimaryTcellsfromcancerpatients[J].Scientificreports,2016,6:20070.
[6].StadtmauerEA,FraiettaJA,DavisMM,etal.CRISPR-engineeredTcellsinpatientswithrefractorycancer[J].Science,2020,367(6481).
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