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返朴@癌症研究何去何从？，未来十年( 二 )


免疫治疗是公认的癌症治疗的支柱 ， 很少有新疗法像免疫检查点抑制剂（ICI）和工程T细胞一样 ， 能在如此短的时间内如此激动人心 ， 其成功主要归结为如下原因：首先 ， 基因组和蛋白质组技术的进步加快了免疫信号通路被阐明的速度；其次 ， 工程人源化和人源抗体技术的进步加速了调节T细胞特异性免疫调节信号药物的临床试验；与此同时 ， 最新的技术也加速了对可用于预测ICI反应的肿瘤内生物标志物的识别 ， 这些生物标志物可以识别特定的遗传和炎性肿瘤微环境（tumormicroenvironments ， TME） ， 现在被用来鉴别那些最有可能对ICI产生反应的患者 ， 从而避免那些不太发生反应的病人的毒副作用 。 此外 ， 下一代测序技术加快了对肿瘤表达的特定突变的识别 ， 这使得疫苗和基因工程T细胞策略得以发展 ， 它们可以利用患者特异性突变来提高单个患者中突变特异性T细胞的数量和质量 。
精准免疫治疗的未来将继续根据每个患者癌症中的T细胞组成和免疫检查点环境来确定患者的特异性 ， 而进一步的成功还需要开发靶向生物标志物的非侵入性成像和液体活检工具 ， 这些工具可用于预测TME的早期变化 ， 并允许对患者特异性T细胞反应进行微调 。
我是一个可以超深度理解肿瘤微环境（TME）
返朴@癌症研究何去何从？，未来十年
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JohannaA.Joyce（瑞士洛桑联邦理工学院）
近年来 ， 我们对TME的认识是呈指数级增长的 ， 有了这些丰富的信息 ， 我们现在面临着揭开TME难以置信的复杂性的挑战 。
随着研究的深入 ， 人们已经认识到 ， 尽管可能存在一种普遍的细胞类型构成了TME ， 但是其精确的组分和细胞外基质的贡献 ， 可能因癌症发生的器官而有很大的不同 ， 因此 ， 我们不能简单地从一种肿瘤微环境推断到另一种微环境 。 此外 ， 该领域另一个新兴的观点是 ， 即使在同一组织类型中 ， 不同的驱动基因也可以在塑造TME中发挥不同的作用 ， 从而导致在TME中对特定细胞类型的丰度及其功能产生不同的影响 。
考虑到不同TME之间的复杂性和多样性 ， 我们该如何识别和优化靶向治疗的关键细胞类型呢？这或许需要我们采用全面的系统方法 ， 整合所有的TME组分以作为识别和靶向关键节点的方法 。 同时 ， 考虑到TME不仅在肿瘤发生发展过程中出现变化 ， 在治疗干预过程中也会发生改变 ， 因此 ， TME的动态分析（如通过活体成像或连续组织活检）结合“单细胞组学”和复杂的计算分析 ， 将需要被纳入我们的实验工具包 。 最后 ， 我们必须扩大分析范围 ， 从整体角度检查患者 ， 了解全身状况如肥胖、炎症和衰老 ， 是如何影响TME和治疗反应的 。
下一代小鼠癌症模型
返朴@癌症研究何去何从？，未来十年
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ScottW.Lowe（美国纪念斯隆-凯特琳癌症中心）
传统的基因工程小鼠癌症模型(GEMM)已被证明对理解癌症机制非常有价值 ， 但对转化癌症科学的影响较小 。 GEMM虽然提供了一种生理学上的选择 ， 但它们速度慢、繁琐且昂贵 ， 通常需要大量的小鼠杂交才能产生相关的多等位基因突变小鼠实验群体 。 然而 ， 新技术的发展使GEMM变得更容易获得 ， 如转座子介导的转基因和CRISPR–Cas9介导的基因编辑技术可以快速产生不同的遗传构型；再比如直接从多等位基因胚胎干细胞或体外活细胞工程的类器官系统中产生的模型 ， 使小鼠能够在没有广泛的品系杂交的情况下 ， 也能产生遗传上确定的肿瘤等等 。 还有一种更省时省事的新方法 ， 可以通过体细胞工程将癌症易感病变直接引入组织 ， 这种肿瘤发生于局部 ， 被正常组织包围 ， 并可转移到适当的位置 ， 精确模拟了人类肿瘤的发生和发展 。
当然 ， 没有一个模型系统是完美的 ， 任何非人类癌症模型的最终相关性和实用性都将取决于所问问题的性质 ， 尽管如此 ， 非生殖系小鼠癌症模型仍然为基础和转化癌症研究提供了一个具有颠覆性和易获得性的重要平台 。


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