马兜铃酸致肝癌风波再起，实锤还是过分解读？
马兜铃酸致肝癌风波再起 ， 实锤还是过分解读？操秀英/“科技日报”微信公众号2019-08-07 20:39字号
本文图均为 科技日报微信公众号 图马兜铃酸再次成为焦点 。先是一则“上海交大最新研究首次证明中药中的马兜铃酸导致肝癌”的消息在社交媒体广泛传播 ， 并被不少媒体强调为“马兜铃酸导致肝癌有了实锤 。 ”几天后 ， 上海交大公共卫生学院研究员栾洋则撰文《“实锤”还需再扛：马兜铃酸致肝癌？》 ， 文章认为 ， 从上海交大的最新实验看 ， 对于成年后的中国人肝癌发病主要是否因马兜铃酸引起的 ， 现有研究数据尚不足以给出确切答案 。关于马兜铃酸的最新实验究竟有何重要进展 ， 马兜铃酸是中国肝癌多发的“罪魁祸首”吗？采访人员就此采访了论文作者上海交大系统生物医学研究院教授韩泽广等研究人员 。首次证实马兜铃酸致小鼠肝癌简单来说 ， 韩泽广团队发表在肝病领域国际权威期刊《肝脏病学》的这一最新研究证实 ， 单独使用马兜铃酸即可引起小鼠肝癌 ， 呈现剂量依赖性即马兜铃酸剂量越大 ， 引起肝癌的时间越短 ， 并且肿瘤越大 。
期刊网站截图当马兜铃酸与肝损伤药物四氯化碳（CCL4）联用时 ， 能更快以剂量依赖的方式诱发小鼠肝癌 ， 包括肝细胞癌以及合并肝细胞和肝内胆管癌 。综合基因组分析显示 ， 马兜铃酸能导致小鼠肝内DNA损伤并与DNA形成加合物 ， 这可以导致特征性腺嘌呤至胸腺嘧啶的突变引发肝癌 ， 并能激活致癌基因Hras的突变 。在此之前 ， 2012年 ， 韩泽广团队在研究肝癌基因组变异时 ， 发现10例患者中有4例AT/TA突变富集情况 ， 提出可能与马兜铃酸暴露有关 。2013年 ， 新加坡、台湾和美国的研究人员在有马兜铃酸暴露的尿路上皮癌患者的基因组数据中发现AT/TA特征突变谱 ， 认为是马兜铃酸指纹 。 同时 ， 用这个指纹重新分析已发表的88例中国肝癌患者基因组数据 ， 发现10例具有类似指纹 ， 支持马兜铃酸可能导致肝癌 。 
2012年 ， 韩泽广团队对10例肝癌进行外显子组分析 ， 其中4例出现AT/TA特征的突变谱
但这些研究只是从基因组突变特征和统计学分析方面支持马兜铃酸导致肝癌的观点 ， 缺乏直接证据表明马兜铃酸导致肝癌 。“要证实马兜铃酸导致肝癌 ， 需要几个关键证据 。 ”韩泽广告诉科技日报采访人员 ， 一是动物实验表明马兜铃酸可以导致动物肝癌；二是肝癌患者马兜铃酸暴露证据 ， 即患者组织中含有马兜铃酸代谢产物与DNA形成的加合物 ， 这是最强有力的证据；三是遗传学证据 ， 包括关键致癌基因突变 ， 尤其“马兜铃酸指纹”所破坏 。“我们的研究提供了这几项证据 。 ”韩泽广说 ， 除了动物实验 ， 研究人员发现 ， 在随机选择的中国肝细胞癌患者中 ， 25.8%患者的癌旁肝组织中检测到马兜铃酸-DNA加合物 。 此外 ， 克隆分析发现马兜铃酸引起的腺嘌呤至胸腺嘧啶的突变在恶性克隆演化过程的早期出现 ， 说明马兜铃酸是引起细胞恶性转化的关键 。马兜铃酸致中国肝癌多发？这是否证明马兜铃酸确是中国肝癌多发的主要诱因？“我们的实验证明了马兜铃酸会诱发小鼠的肝癌 ， 中国肝癌患者组织中含有马兜铃酸-DNA加合物以及特征性腺嘌呤至胸腺嘧啶的突变 ， 说明肝癌患者有马兜铃酸暴露 ， 肝癌发生与此有因果关系 。 ”韩泽广表示 。 
马兜铃酸导致肝癌基本分子遗传学机制马兜铃酸导致肝癌基本分子遗传学机制 图片由作者提供栾洋认为 ， 这篇论文无疑将对马兜铃酸致癌性及其机制的理解又向前推动一步 ， 其贡献不在于结论的yes or no ， 而是给出了重要提示 ， 即 ， 在尚不能完全禁用含有马兜铃酸中药的情况下 ， 哪些人服用马兜铃类药物更加危险 。她提出 ， 为什么之前文献报道的多个实验中 ， 动物经马兜铃酸给药后没有发现肝脏出现肿瘤呢？栾洋分析 ， 该论文与以往研究最重要的一个不同之处就是致癌实验所使用的小鼠是2周龄的（小鼠尚处于哺乳期 ， 相当于人类一、二岁婴幼儿） ， 而之前报道的研究都采用成年动物 ， 致癌的靶器官是泌尿系统而非肝脏 ， 即成年动物单独给予马兜铃酸未观察到肝脏肿瘤 。“幼年动物在生长期肝脏细胞分裂旺盛 ， 马兜铃酸导致的DNA损伤和突变更容易通过细胞分裂被固定和传递下去 ， 这可能是该论文能得出幼鼠诱发肝癌的原因 。 ”栾洋说道 ， 肿瘤的发生是一个极其漫长的过程 ， 不排除幼年时期摄入的马兜铃酸可能为成年后患癌埋下种子 ， 因此 ， 该论文可提示儿童应避免使用含有马兜铃酸的药物 。那么 ， 成年后的中国人肝癌发病主要是因为马兜铃酸摄入引起的吗？栾洋认为现有研究数据尚不足以给出确切答案 。“现在一些媒体将上海交大的最新实验解读为马兜铃酸是导致我国肝癌主要原因的‘实锤’证据 ， 但应该注意到原文献是在幼龄小鼠（相当于1-2岁婴儿）及四氯化碳肝损伤模型上做出马兜铃酸致肝癌的现象 ， 这与临床上肝癌发生情况并不相同 ， 并且国际上多年来发表了多篇独立的研究 ， 均未在成年鼠上做出马兜铃酸致肝癌的结果 ， 因此目前认为马兜铃酸是导致我国肝癌主要原因的‘实锤已落’为时尚早 ， 希望媒体能理性分析和传播 。 ” 解放军总医院第五医学中心/全军中医药研究所副所长王伽伯向科技日报采访人员强调 。婴幼儿和肝损伤人群应慎用含马兜铃酸药物“马兜铃酸致肝癌的相关研究之所以备受关注 ， 是因为长期以来 ， 肝癌在中国的发病率高于欧美地区 ， 既往和目前的研究认为这主要是由于肝炎病毒 ， 这也是指导我国肝癌风险防控公共卫生政策制定的基本依据 。 ”王伽伯说 ， 这是他关心的重点 ， “若认为中国及亚洲地区肝癌主要与中草药使用有关 ， 将可能使我们国家肝炎和肝癌防控政策发生很大改变 。 ”“对确认的风险要重点防控 ， 但也应注意不要被未证实的风险左右了公共卫生决策 。 ” 王伽伯说 。含马兜铃酸的药材在我国已有上千年的使用历史 。 传统中医认为 ， 含马兜铃酸的中草药具有利尿、抗感染、消炎和抗蛇毒等功效 。
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