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瑞德西韦实验，我们还能做什么？

瑞德西韦实验 ， 我们还能做什么？ 中国网 2020-03-12 14:18:11程国斌 东南大学人文学院医学人文学系 江苏省道德发展智库-瑞德西韦临床实验需要设定严格的程序 。 但在疫情严重时期 ， 公众迫切需要找到某种真正有效的方法 。 所以 ， 即使大家都能够理解这个实验设计的科学原理 ， 还是会忍不住产生一个疑问：在这么紧急的情况下 ， 我们能不能稍微牺牲一点科学的严谨性 ， 多抢救出一点时间 ， 多拯救几条生命呢？之所以会产生这个问题 ， 以及公众尤其都会对瑞德西韦实验提出这个疑问 ， 主要还是受到各种媒体上有关“神药”的错误信息的影响 。 在这里 ， 首先需要澄清一个问题：瑞德西韦是“神药”吗？关于瑞德西韦是“神药”的说法 ， 实际上起源于美国的那唯一一个病例 。 作者研究了报导这个病例的论文 ， 不得不说里面提供的有效信息实在太少了 。 即使瑞德西韦在这个病例中发挥了积极的疗效 ， 但很难说清这种药对病情好转到底起到了多大作用 ， 而且后面我们一直没有看到对这个病例的追踪报道 。 至于瑞德西韦在其他证据方面的薄弱 ， 相信大家都已经了解 ， 就不再重复了 。 所以 ， 瑞德西韦到底是不是真正的特效药以及疗效究竟有多好 ， 还是需要严格的实验才可以确认 。 目前公布出来的信息很少：第一 ， 曹彬教授在CGTN的访谈中说“瑞德西韦的效果可能好于克力芝” 。 第二 ， 实验组设有一个独立的评估委员会 ， 他们从后台持续监督实验的数据 ， 如果试验中期数据显示出足够的证据 ， 不论是这个药物足够有效还是副作用特别大 ， 这个委员会都会叫停实验 。 但到目前为止 ， 这两种情况都没有发生 。 结合起来看 ， 请允许我做出一个大胆的推测：瑞德西韦的确是有效的 ， 但还没有达到我们所希望的那种“神奇的效果” 。 我希望自己的推测过于是保守了 ， 也希望能够尽快看到正式的科学报告 。寻找“神药”过程中的风险是什么？有人也许还会继续追问 ， 即使不是“神药” ， 那总还算是一种更有效的药物吧 ， 为什么现在不开始使用 ， 还非要等到最后的实验结果呢？曹教授在宣布了这样的好信息之后 ， 仍然坚持要等到达合适的实验终点才正式公布结论 ， 自然有他的道理 。 我们不了解实验进展的具体情况 ， 所以不能乱说 ， 但这里还是可以根据一些其他药物的实验和应用过程来帮助理解 。在疫情刚刚爆发的时候 ， 因为面对的是一种新的病毒 ， 临床医生主要是根据自己过去的经验来选择药品的 。 如早期医生会使用常规的抗感冒病毒的药物（更昔洛韦和奥司他韦）进行治疗 ， 后期主要根据国家诊疗规范来开展工作 。 克力芝（洛匹那韦/利托那韦片）是公众了解到的第一种“神药” 。 它之所以被选中 ， 并非众所周知的那一个治愈的个案 ， 而是因为它具有比较充分的证据 ， 包括药理学依据、前期针对SARS和MERS的临床实验数据 ， 以及它临床上安全使用的规范已经比较成熟 。 但即使是这样 ， 根据曹彬教授的介绍 ， 他们一开始在做出建议的时候 ， 有很多临床医生并不能接受 ， 不理解为什么要用一种治疗艾滋病的二线药物来治疗这种新的疾病（参见“呼吸界”的专访） 。 在这种情况下 ， 研究者首先开始了临床试验性治疗（试用克力芝+当时可用的其他治疗） ， 在一部分案例中发现有效 。 敢这样做的最关键的原因 ， 是现有的资料和证据足以保证我们可以较有效地避免使用药物可能带来的其他附加伤害 ， 而且在当时根本没有第二个选择 。第二步 ， 科研人员启动了随机对照研究 ， 来进一步明确克力芝的疗效 。 之所以还要继续实验而不是立即去临床推广 ， 是因为如果只是根据少量临床经验就立即广泛使用 ， 有可能出现大规模的无效用药 ， 不仅有可能导致很多病人遭受到药物副作用的折磨（笔者一位武汉的朋友就曾经因为发热接受过奥司他韦治疗 ， 结果引发了严重的消化道反应而不得不自己停药） ， 还有可能挤占了病人接受其他具有潜在疗效药物治疗的机会 。 根据曹彬教授的介绍 ， 克力芝实验立项并于1月9日通过伦理审查 ， 正式开始于1月18日 。 这个实验在曹彬教授接受采访时（3月7日）已经完成了最后一例病人的随访 ， 也就意味着实验已经全部完成 ， 可以向国家正式汇报一个比较可靠的结论了 。 从各方面的情况来看 ， 克力芝已经是一种被广泛认可的有效治疗 ， 也早早列入了国家指南 ， 应该在很多地区都是新冠病毒治疗的标准方案之一 。但即使是这样一种药物 ， 仍然出现了一些令人担忧的消息 。 2月21号 ， 上海的一个研究团队发表文章《洛匹那韦/利托那韦和阿比多尔用于治疗新型冠状病毒肺炎的有效性研究》 ， 指出他们的研究显示使用克力芝并没有呈现出足够的疗效 ， 不良反应发生率却有高于对照组的趋势 。 如果这个研究的结论是对的 ， 在其列入国家诊疗标准之后接近一个月的时间里 ， 可能有多少病人是在接受无效治疗 ， 并且因此丧失了治疗机会 ， 甚至遭到了药物毒副作用的额外伤害？到了3月1日 ， 上海市新型冠状病毒病临床救治专家组在《中华传染病学杂志》发表的《上海市2019冠状病毒病综合救治专家共识》中 ， 抗病毒药物也只推荐了硫酸羟氯喹或磷酸氯喹、阿比多尔和干扰素 ， 并强调所有抗病毒治疗药物的疗效都还有待于进一步的临床研究来评估 。 在重症与危重症患者治疗中则重点说明脏器功能支持治疗 ， 而没有强调抗病毒治疗 。 这种观点 ， 与其他地方的临床实践以及曹彬教授的看法存在明显的差异 。不管上海研究团队的结论是否准确 ， 这种情况的出现 ， 都充分向我们说明了确证一种药物的有效性有多难 ， 以及在没有充分证据之前就广泛使用某种药物有可能出现的风险 。 想要真正解决这个问题 ， 只有依靠更严谨、样本量更大的科学实验 ， 找到更多的有效证据 。专家们出现不同意见并不可怕 。 在一种新的疾病出现时 ， 每一个专家群体都会根据自己的知识、经验和本地治疗的实践 ， 提出在他们负责范围内最好的救治方案 。 普通人无从判断也不需要去判断谁对谁错 ， 由于本次疫情的特点 ， 也无法耐心等待比较的结果 ， 或者去自由选择自己最相信的那一个方案 。 我们能够期待的是专业共同体内部有良好高效的沟通机制 ， 国家层面有一个综合的评估与管理机制 ， 整合最大多数、最优秀的专家 ， 提供一个在目前最有可能有效的治疗方案 ， 而这正是国家诊疗方案的意义之所在 。在不断推进研究的同时 ， 我们还能做什么？前面已经说明了在面对一种可能有效的药物时为什么严格的实验与研究是必要的 ， 但毕竟疫情压力巨大 ， 救人如救火 ， 我们又是否会因为纠缠于证据是否充分而耽误了抢救病人的时机呢？事实上 ， 在真正严谨的科学设计中会充分考虑到这个问题 ， 并通过一系列机制设计来抢救出时间 。首先还是以克力芝为例来说明这一机制是如何发挥作用的 。 对克力芝 ， 研究者首先是开展了试验性治疗 ， 一边治疗一边积累证据 ， 当证据达到一定水平之后正式开始临床试验 。 虽然实验设定的结束日期是在3月份 ， 但我们需要注意到该实验是“以CAP-China研究者的名义开展” ， 原始数据公开的方式是“即时公开” 。 这意味着该项研究的数据在全国范围内对相关领域研究者是动态开放的 ， 即使研究组的最终报告还没有公开 ， 在研究过程中不断积累的证据也会及时地反馈给研究人员、临床医生和国家相关部门 ， 我们可以根据这些来及时调整临床诊疗策略 。 更何况 ， 仅在2月21日上海研究报告发表之前 ， 另外还有八项有关克力芝的临床实验在五个不同省份开展 ， 所有这些实验都在不断为该药物的正确使用提供依据 。事实上 ， 有关抗病毒药物的使用 ， 不同版本的国家诊疗方案也一直在做动态修正 ， 1月23日第二版国家诊疗方案中首次推荐临床使用克力芝 ， 1月27日第四版国家诊疗方案在克力芝以外增加了“试用利巴韦林”并删除了“目前尚无有效抗病毒药物”的表述 ， 到2月3日第五版国家诊疗方案中又恢复了“目前没有确认有效的抗病毒治疗方法”的表述 ， 再等到2月18日第六版再次删除了“目前没有确认有效的抗新型冠状病毒治疗方法”的表述 ， 并且在克力芝和利巴韦林之外 ， 增加了磷酸氯喹和阿比多尔两个试用药物 。 作为普通老百姓 ， 我们看到国家标准一直在变化也许会感到心慌 。 但事实上所有这些调整变化都是各种不同证据汇聚并经过专家组审核评估的结果 ， 恰恰说明了国家标准不是一个僵化的东西 ， 它的制定过程中存在着某种积极、灵活的自我审查和修正的机制 。在瑞德西韦实验中 ， 发挥抢救时间作用的设计主要有三个：第一 ， 根据新闻报道 ， 实验设计中实验组和对照组的人数比是2:1 ， 这就是为了抢出一些时间 。 即 ， 如果药物真的有效 ， 在不影响实验结果的可靠性的前提下 ， 尽可能使更多病人在试验阶段就接受治疗 。第二 ， 就是前面提到过的独立数据审核委员会 。 这个独立的评估委员会从后台持续监督实验数据的变化 ， 如果试验中期数据显示出足够的证据能够证明药物的疗效 ， 或者否定实验的意义 ， 委员会就会叫停实验 ， 将结果及时的反馈到临床决策当中去 ， 而无需等到原定的结束时间 。最后一点 ， 是国家对相关临床实验研究的制度设计 。 按照国务院应对新冠肺炎疫情联防联控机制科研攻关组印发的《关于规范医疗机构开展新型冠状病毒肺炎药物治疗临床研究的通知》 ， 各级卫生和科技行政部门要及时收集辖区内医疗机构相关药品临床研究工作进展情况 ， 汇总临床研究结果 ， 上报联防联控机制科研攻关组 。 联防联控机制科研攻关组组织药物研发专班统一汇总相关研究信息 ， 初步审查后 ， 将效果较好的药品推荐至联防联控机制医疗救治组（国家卫生健康委医政医管局） ， 由医疗救治组组织专家研究决定是否扩大使用范围或纳入诊疗方案 。 这就意味着 ， 除了实验组的自我监控 ， 国家层面上还存在着一个对实验进行持续监督和评估的机制 ， 会将实验发现的证据不断导入国家诊疗方案的制定之中 ， 及时将研究转化为对临床工作的指导 。 瑞德西韦的实验 ， 当然也在这个机制的持续监控之下 。所以 ， 我们不要过于纠结科学研究是否耽误了时间 ， 因为有多种机制正在用更安全的方式为病人尽量争取着宝贵的时间 。除了科学研究 ， 科学工作者还应该做些什么？科研工作者最首要的责任当然是认真严谨地开展科研工作 ， 为此次抗疫找到最可靠、最有效的药物和方法 。 但除此之外 ， 他们还应该主动积极地与社会公众交流沟通 ， 尤其是瑞德西韦这种社会关注度极高的实验 ， 更应该对民众及时做出解释、说明和科学教育 。在此次有关瑞德西韦的实验开展过程中 ， 出现了很多负面的社会现象 。 例如 ， 对这种“神药”的过分夸大的宣传 ， 关这个药物实验的各种谣言 ， 过度宣传和谣言对吉利德公司和各种蹭热点的无良企业的股价的影响 。 在2月24日世界卫生组织新闻发布会后 ， 引发了社会上对这一实验关注的第二波热潮 ， 由于不同媒体在传达相关信息时对信息的取舍和具体表述都不一样 ， 甚至引发了不少阴谋论的想象 。 出现这些问题不能全怪民众无知、愚昧或缺乏科学训练 ， 对社会公开的信息过少以及掌握知识和准确信息的人不主动出来解释 ， 也是十分重要的原因 。作为一个普通市民 ， 我愿意来分享一下自己的感受 。 在得知这种药物很可能具有神奇疗效而且我国政府已经特批开展临床研究 ， 我也感到十分的兴奋 。 在2月5日看到有关“神药”的谣言时 ， 我还能保持冷静 ， 坚持等到相关部门及时汇报实验进程的真实信息 。 但2月24日世界卫生组织新闻发布会之后 ， 实验组却没有及时对社会发出正式的声明和解释 。 这种通过外国专家传递信息的方式使我感到极为忧虑 ， 既担心实验遭遇到了巨大的现实困难 ， 更担心他们是否遇到了其他难以言明的阻碍 。 更晚一点 ， 当网络上开始讨论实验设计的问题时 ， 同样听不到实验组的正式声明 ， 我不得不自己去美国Clinicaltrails.gov网站上查找实验的信息 ， 结果发现中国版实验和国际版实验设计有明显的差异 ， 这就进一步加深了忧虑 。 在网上遇到一个可能是有临床研究经验的网友想讨论一下 ， 结果被他一句“不懂临床研究的人就不要瞎说话”给打了回来 。 好不容易等到3月初曹彬教授出来发声 ， 第一个偏偏是个英文视频 ， 第二个又是与专家的对话 ， 花了很大的精力才从中找到了自己关心的信息 ， 但却仍然不能充分理解为什么实验组不能采取更激进的策略 。 实话实说 ， 在刚开始写作这两篇小文的时候 ， 我对实验组和实验设计是充满了怀疑的 。 幸好作者本人还有一点医学基础 ， 也能找到相关的学术文章 ， 在不断地阅读和写作过程中慢慢理解了这种实验设计的道理 。 但我想大多数群众很难找到这些资料 ， 更容易在各种媒体报道和网络留言中迷失方向 ， 一定还会存在很多忧虑 。 我猜测 ， 即使等到实验结果正式公布 ， 对实验设计的争议恐怕也不会轻易平息 。我们的科研工作者真的很了不起 ， 顶着巨大的压力仍然很好地履行着自己的专业职责 。 但我还是希望他们在与社会沟通这方面稍微做一点改变 ， 不要再那么低调了！尤其是面对这种社会影响力和敏感性都很高的事件 ， 应该更主动一点 ， 更积极一些 ， 让老百姓能够及时地了解到最准确和最新的信息 。 如果信息沟通做的好 ， 不仅可以有效缓解社会紧张情绪 ， 遏制各种谣言以及各种浑水摸鱼的行为；还可以增加病人和公众对科学研究的理解与配合程度 ， 对实验自身的顺利开展也能起到促进作用；更重要的是 ， 在一个科学普及教育还不够充分的社会 ， 在这个各种谣言和伪科学满天飞的特殊情况下 ， 我们太需要真正的科学家站出来告诉公众：他们都做了些什么 ， 是怎样做的 ， 社会公众应该如何理解和配合他们的工作 。同时我也希望 ， 专家们不要太抗拒我们这些外行人的关注与监督 ， 因为所有科学研究的最终价值都需要落实到我们这些普通人身上 ， 我们需要也有权利知道你们的工作到底做的怎样 。 如果我们不懂 ， 请耐心一点 ， 用我们可以理解的方式为我们做出解释 。 如果其中的科学知识的理解门槛实在太高 ， 也请告诉我们其中风险与收益的可能性 ， 以及你们自己的专家意见是什么 。我们真的愿意去相信科学家的判断 ， 但这种信任无法仅仅建立在专家的身份和头衔之上 ， 而是要在持续不断地沟通、交流甚至冲突中逐步建立起来的 。 最后 ， 请允许我化用白岩松的那一句“在没有特效药的情况下 ， 信息公开就是最好的疫苗”作为总结：在社会总体科学素养还不够高、谣言和伪科学满天飞以至于对科学工作造成了阻碍的情况下 ， 信息公开就是最好的解决方法 。 （责任编辑 蒋新宇）-（注：东南大学人文学院在读生王乐、柯青青、徐婉茹、刘梓如、宋唱唱对本文做出了很大贡献 ， 在此一并致谢！）


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