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关于瑞德西韦，试验负责人曹彬首次透露重要信息( 二 )

关于瑞德西韦，试验负责人曹彬首次透露重要信息
12月31日到武汉 ， 1月1日写诊疗方案 ， 1月3日凌晨完稿王一民：我首先非常关心一个事 ， 也是很多网友都会关心的情况——临床研究有非常多的类型 ， 为什么您这一次重点选定的三项研究都在关注药物？希望您能给我们介绍一下每项研究的研究背景和设计思路 。曹彬：我是作为国家专家组第一批成员 ， 在2019年12月31号来到的武汉 ， 下午2:00就到达了武汉 ， 先在武汉卫健委短时间逗留了一下 ， 然后专家组分成两拨 ， 一拨是临床专家组 ， 另一拨是以CDC流行病学专家为主 ， 去华南海鲜市场进行流行病学调查 。 我们临床专家组的工作地点就在武汉金银潭医院 。我们到达武汉的前两天 ， 大约12月29日的时候 ， 武汉市多家医院收治的症状、体征、实验室检查都比较类似的一些疾病 ， 陆陆续续的都转到了金银潭医院 ， 所以我们第一批专家组工作的战场就在金银潭医院 。 在ICU查房 ， 我们讨论了每个病人 ， 和武汉专家组一起沟通之后 ， 大家有一个非常强烈的印象 ， 这个印象是什么呢？曹彬：我们看到的所有的病人都有共同的特点 ， 包括症状：发烧、呼吸困难、干咳、无痰、重病人呼吸困难 ， 而且出现ARDS（急性呼吸窘迫综合征） ， 有些出现了脓毒症的表现 ， 这是临床表现 。 还有影像学 ， 这些患者都惊人相似：双肺多发毛玻璃样浸润影 ， 部分实变 ， 有轻有重 ， 轻的可能是低氧 ， 重的是严重的呼吸衰竭 ， 另外 ， 这些病人有一些共同的实验室检查特点：白细胞正常或偏低 ， 特别是淋巴细胞减少 。 我们来到武汉的第一天 ， 我们和武汉的专家组已经都对这些病人临床特点做了一个非常详尽的描述 。这些特征就出现在《武汉不明原因的病毒性肺炎的诊疗方案（试行版）》里 ， 实际上我们这版方案出来的是很快的 。 元旦那天我们开始写 ， 1月3日凌晨正式完稿 ， 这就是我国第一版诊疗方案的由来 。 我们当时为什么说这些病人是不明原因的病毒性肺炎？是因为他的表现 ， 对于一个成年人 ， 病毒性肺炎的鉴别诊断 ， 我们首先 ， 要看诊断是否成立 ， 是否为肺炎 。 第二 ， 病情的严重程度是什么？第三非常重要 ， 我们成人社区获得性肺炎诊疗有6步法 ， 其中第3步法 ， 就是要推测可能的病原体 。 不仅是我一个人的印象 ， 包括感染病专家、包括武汉市多家医院的呼吸科主任都不约而同的把这组病人聚焦到“病毒性肺炎” ， 它不像细菌性肺炎 ， 没有一个病人PCT超过0.1ng/ml ， 根本就不可能用细菌性肺炎来解释 。 咱们常见的肺炎支原体肺炎、衣原体肺炎、军团菌肺炎也都不是这样的表现 。所以 ， 虽然当时没有确凿的病原学证据 ， 但是大家都很肯定的认为是病毒性肺炎 。 当然 ， 说一点点病毒学的线索都不知道也不对 ， 大家现在也都知道了 ， 在当时我们到达武汉之前 ， 已经有几例病人外送了NGS（指基因检测） ， NGS已经出具了一些报告 ， 有的报告直接报了SARS ， 有的报告说是类似冠状病毒 ， 所以我们来到武汉的时候也接受了这样的信息 ， 结合这组病人临床表现是特别典型的病毒性肺炎 ， 再结合我们获得的这种不全的信息 ， 所以我们对这些病人认识和了解就锁定在“病毒性肺炎” ， 而且猜测很有可能是一种冠状病毒引起的肺炎 ， 这就是我们当时和武汉专家组共同的印象 。突然提出来要使用治疗艾滋病的一个二线药物来治疗这些患者时 ， 很多医生想不明白曹彬：对于一种感染性疾病来说 ， 氧疗、呼吸机 ， 包括营养支持治疗 ， 包括水电解质的平衡 ， 包括预防的抗菌药物 ， 以及有些医生推荐的激素 ， 这都是辅助性的 。 最根本的是什么？最根本的就是对因治疗 。 通过检索文献 ， 发现在SARS期间 ， 特别在SARS的后半程 ， 2003年4月份以后 ， 香港大学袁国勇院士团队曾经做过SARS冠状病毒抗病毒药物的体外研究 ， 结果发现两个药 ， 一个是洛匹拉韦/利托那韦 ， 另外一个是干扰素 。2003年香港医生把这两个药联合用于治疗SARS冠状病毒 ， 但当时没有条件做RCT研究 ， 因为已经是SARS后期 ， 他们仅仅治疗了41例SARS ， 和之前未使用洛匹拉韦/利托那韦的患者去比 ， 结果发现 ， 用了洛匹拉韦/利托那韦这组病人的死亡和发生呼吸衰竭的比例大大降低 。 这给了我们一个很强的信心 。 而且几年前 ， 韩国输入性的中东呼吸综合征（MERS）造成了院内暴发的时候 ， 他们使用的方案也是沿用的洛匹拉韦/利托那韦方案 。 洛匹拉韦/利托那韦是一个蛋白酶的抑制剂 ， 最早用于HIV病毒感染的治疗 。 事实上 ， 我们在2019年12月31日就锁定了这个药物 。 但是 ， 有两点问题当时我们还没有把握：第一 ， 病原到底是不是冠状病毒？我们不知道 ， 只能猜测 。 第二 ， 即使是冠状病毒感染 ， 洛匹拉韦/利托那韦这种药也没有治疗新型冠状病毒的适应症 。 对于这种情况 ， 我们也向国家卫健委医政医管局领导进行了汇报 ， 领导告诉我们：洛匹拉韦/利托那韦不能够直接用于临床 ， 但可以进行一个临床研究设计 ， 这是合情合理的 。我们也把这个想法和金银潭医院张定宇院长进行了充分的沟通 ， 我们把所掌握的文献、证据和他仔细讨论了以后 ， 张定宇院长非常支持 。 而且我们非常幸运的是 ， 金银潭医院还有一个GCP研究团队 ， 所以他们在做临床研究的时候是有一定基础的 ， 从此我们就开始了密切合作 。早期 ， 我们没有立即开始随机入组 。 因为在病原学未名的时候 ， 医生没有使用洛匹拉韦/利托那韦的经验 。 当时 ， 医生在治疗这种病毒性肺炎的时候也在使用抗病毒药 ， 具体用的什么药 ， 应该有人能猜到：一个是更昔洛韦 ， 第二个是奥司他韦 。 这两个药联合使用 。 现在大家可能会对当时的治疗方案暗自发笑 ， 认为太傻了 ， 但是当时 ， 在病原学不明、又考虑到病毒性肺炎的情况下 ， 这是当时很多武汉医生无奈的不得已选择 。虽然我告诉大家 ， 奥司他韦联合更昔洛韦没有用 ， 但是 ， 当我们突然提出来要使用洛匹拉韦/利托那韦的时候——用治疗HIV的一个二线药物来治疗这些患者 ， 很多医生想不明白 ， 都不同意 ， 有很多的抵触心理 。 在我们在启动RCT研究之前 ， 我们大概观察了20多例 ， 这时候 ， 有的医生反映这个药有效！但这只是个案 ， 也就是仅仅只有一二十例 。 后面大家也知道了洛匹拉韦/利托那韦的故事了 ， 曾经一度被宣传成“神药” ， 但这是我们RCT启动以后的事情 。 在早期 ， 即使是我们一开始观察了20多例 ， 部分大夫说有效的时候 ， 我们都没敢讲“这个药可能是有效的” 。 我们仍非常严格地、耐心地启动了RCT的研究 ， 我们首例病人入组是1月18日 ， 从1月9日通过伦理委员会 ， 到1月18日这一个星期左右 ， 我们陆陆续续的观察了20多例的病人 ， 但是没有启动随机研究 。 我们正式启动随机研究是在2020年1月18日 ， 这就是我们洛匹拉韦/利托那韦临床研究的一个起点 。 截止到2020年的3月1日 ， 我们洛匹拉韦/利托那韦临床研究一共纳入了199个病人 ， 我们的随访日期是随机后的28天 ， 目前最后一例病人的最后一天随访已经结束了 ， 我们也已经向国家正式汇报了我们的研究结果 。王一民：刚才听到一个点 ， 当时在SARS研究中 ， 袁国勇院士是洛匹拉韦/利托那韦联合干扰素 ， 因为有些人并不了解洛匹拉韦/利托那韦的研究方案 ， （不像瑞德西韦 ， 已经在网上能够看到研究方案了） ， 能不能在这两个随机对照分组上和大家再介绍一下 ， 是不是单纯只是用了洛匹拉韦/利托那韦呢？干扰素是否加入了？是不是有安慰剂？曹彬：实际上我们一开始研究方案就是沿用了香港的研究——洛匹拉韦/利托那韦+干扰素 ， 但当时我们一起讨论时 ， 李兴旺主任提到干扰素皮下或肌注的副作用特别多 ， 其中包括发烧 ， 因为这些病人本来就有发烧的症状 ， 如果再使用干扰素的话 ， 可能会影响我们对患者症状的观察 。 我们最开始在讨论的时候 ， 是想用洛匹拉韦/利托那韦+吸入干扰素这样的联合治疗和标准治疗组进行比较 ， 但是在随即入组前了20多例时发现一个问题 ， 吸入的干扰素的话 ， 首先 ， 这些病人都住在隔离病区 ， 隔离病区护士的工作量大大增加了 ， 其次 ， 产生气溶胶的风险会增多 。 再有 ， 观察病人在吸入干扰素后气道反应比较大 ， 出现了气道刺激的不良反应 ， 所以我们启动RCT研究时 ， 就修改了研究方案：分为两组 ， 一个是标准治疗组 ， 按照国家诊疗指南 ， 另外一组在此基础上加了洛匹拉韦/利托那韦 ， 因为当时的情况不像后来 ， 我们无法进行非常仔细的临床研究的准备 ， 条件也不具备 ， 我们没有做到安慰剂对照 ， 但我想给大家解释的是 ， 我们的研究者 ， 包括GCP的老师进行临床终点评价时 ， 是不知道的 。另外我很高兴地告诉大家 ， 因为我们做到了严格的随机 ， 所以说两组的均衡性是非常好的 ， 这两组的中位年龄都是58岁 。 另外性别比、基础疾病、入组当时的实验室检查 ， 还有这些患者的病情严重程度 ， 以及这些病人入组之后所使用的这些干预药物（包括激素） ， 也都匹配 。 在这样的一个背景下 ， 这两组唯一的区别就是其中一组多了“洛匹拉韦/利托那韦” ， 我们就可以比较有自信的去进行比较了 ， 洛匹拉韦/利托那韦到底对重症的新冠状病毒肺炎有没有作用？用洛匹拉韦/利托那韦治疗之后 ， 不良反应有多少？我们需要回答的两个最重要的问题 ， 第一 ， 有效没效 ， 第二 ， 副作用如何？有多大副作用？有没有致死性的副作用？这是我们需要仔细研究考虑的 。王一民：前一段时间 ， 大家看到了上海公卫中心卢洪洲教授所回顾性的洛匹拉韦/利托那韦的研究结果 ， 大家也听出来了 ， 两项研究的研究方案设计、研究方案的结局、研究方案观察的病人数量都不太一样 ， 所以可能就会有研究结果的差异 ， 但我们千万不要做这样的一个横向比较 ， 来看那个结果如何、这个结果如何……大家一定要客观看待临床研究的结论 。


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