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关于瑞德西韦，试验负责人曹彬首次透露重要信息( 三 )

关于瑞德西韦，试验负责人曹彬首次透露重要信息
曹彬教授 。 图/国新办网站为什么选择瑞德西韦王一民：我们再谈一谈大家非常关注的“瑞德西韦”这个药 ， 刚才听到您介绍的 ， 其实课题组也在非常早就关注到这个药了 ， 也是来自于我们前面去筛查出来的、可能有效的一个药物 ， 第一时间就进行了研究设计、伦理审查等等 ， 请您再介绍一下 ， 谢谢 。曹彬：瑞德西韦这个药物进入我们的视野是在洛匹拉韦/利托那韦之后 ， 也就是在2020年1月初 ， 我在1月9日离开武汉之前 ， 我就把我们的第2个目标锁定到瑞德西韦 ， 因为非常巧的是 ， 当时刚刚有一篇文章在线发表在《Nature Communication》上 ， 这是美国北卡教堂山医学院的一组医生做的动物实验 ， 用MERS冠状病毒去感染小鼠 ， 在动物实验当中 ， 他们就观察了两个药 ， 一个是洛匹拉韦/利托那韦+干扰素 ， 沿用的SARS和MERS的治疗方案 ， 第二 ， 我们非常惊讶地看到 ， 他们还试验了另外一个药物 ， 也就是现在官方所说的瑞德西韦 ， 所以说大家可以看到我们课题组跟踪文献还是非常非常及时的 。就在这个研究当中 ， 我们还非常惊讶的看到 ， MERS冠状病毒的动物模型中 ， 洛匹拉韦/利托那韦+干扰素能够保护小鼠、减少肺损伤 ， 降低小鼠的死亡率 ， 但研究者观察了病毒的下降幅度 ， 发现并没有统计学差别 。 但是 ， 我们又看到瑞德西韦同样能够保护小鼠、同样能降低肺的损伤 ， 同样能降低小鼠的病死率 。 而且 ， 瑞德西韦降低病毒滴度的能力是很显著的 。 这给我们一个非常大的震撼 ， 就是说 ， 无论是SARS也好 ， MERS也好 ， 至少在动物模型上 ， 他们所用的洛匹拉韦/利托那韦+干扰素方案的效果远远不如瑞德西韦 ， 而且我们也很好奇地看到 ， 瑞德西韦难道仅仅就停留在动物实验的层次上吗？结果 ， 通过发表的文献 ， 我们也很幸运的发现 ， 这个药物原来在2019年11月刚刚在《新英格兰医学杂志》上发表了一项人体研究 。 当然 ， 这项人体研究不是研究的冠状病毒 ， 而是研究的西非的“埃博拉病毒” 。这项研究至少给我们一些信心 ， 就是说 ， 瑞德西韦这个药物至少已经在非洲人身上进行过人体试验了 ， 至少我们能看到在非洲人群的药物安全性数据 。 这就是我们在洛匹拉韦/利托那韦之后锁定瑞德西韦的一个故事！王一民：我能不能这样理解——因为很多网友会非常关心 ， 一个药物有没有效果和安全性 ， 这是两项重要的指标 ， 在“有没有效果”方面 ， 您用第1篇文章发现在体外的活性是非常良好的 ， 而安全性的问题 ， 虽然埃博拉病毒应用瑞德西韦没有看到这么好的阳性结果 ， 但至少您刚才提到的“安全性” 。 这样的结果是我们能通过第二篇文章得到的结论 。曹彬：对 ， 所以说非常幸运的 ， 我们既拿到了动物实验的有效性的证据 ， 又拿到了在人体试验当中 ， 瑞德西韦的人体安全性的数据 ， 所以说 ， 这就给我们增加了很大的信心 ， 促使我们去联系 ， 在中国开展瑞德西韦的临床研究 。王一民：我汇总了一下大家比较关心的问题 ， 其实有一个问题 ， 在您刚刚开始介绍我们的研究的时候 ， 跟我们说到了“结局” ， 很多专家也在关心 ， 为什么这一次轻症时候 ， 我们选择的临床结局是临床恢复的时间 ， 而没有选择大家关注的“轻症到底是不是能遏制到重症”的过程？而重症的临床结局 ， 您刚才解释了 ， 我们用的是复合结局指标 ， 没有选择病死率 ， 能不能再给我们解释一下 ， 轻症的临床结局的选择是出于什么考虑？曹彬：因为轻症病人大多是自限的 ， 因为即使是新冠状病毒 ， 大家看到武汉的病死率很高 ， 但是对于这样一个新发的呼吸道病毒性疾病来说 ， 大多数是自限性的 ， 所以我们在对轻中症患者的设计方面 ， 我们和重症患者设计是完全不一样的 。 实际上这是两个完全不同的临床研究 ， 对于重症新冠肺炎 ， 我们关心的它的“硬终点” ， 就是说它能够导致患者致死、致残的这样终点 ， 当然死亡是我们硬终点之一 ， 但不是全部 ， 在我们的重症瑞德西韦研究当中 ， 我们的复合终点指标中涵盖了28天病死率 ， 但我们为什么不敢用28天病死率呢？因为如果我们想做出一个统计学差别来的话 ， 如果采用28天病死率 ， 对样本量的需求是非常大的 。 而我们一开始我们也不知道新冠肺炎的病死率到底是多少 ， 所以我们没法计算样本量 。 而我们的复合终点指标 ， 我们至少有重症流感的研究基础了 ， 我们有这样的一个基础来帮助我们进行比较合理的样本量的计算 ， 这是这非常重要的 。对于轻症病人来说 ， 我们当然不排除有极少数的轻症病人最后转成重症 ， 这是有可能的 ， 但从这个疾病的规律来说 ， 85%以上的病人都是自限性的疾病 。 如果你想解决如何减少轻症病人转为重症这个科学问题 ， 我认为必须得先了解哪些患者能够转变成重症 ， 先确定有重症危险因素的病人 ， 然后把这个人群作为研究对象 。 你的入选标准当中必须符合两条 ， 第1条 ， 轻症肺炎病人 ， 第2条 ， 同时具备有可能转为重症的危险因素 ， 只有把这两条作为入选标准的时候 ， 研究终点、设计才能够是轻症转为重症的人数 ， 否则的话85%的病人都是自限性的 ， 要想做出那一点点轻症转成重症的差别 ， 基本上是没办法达到的 。王一民：我相信大家能够理解 ， 我们这样的研究还是积累的结果 ， 是来自于之前大量临床研究和文献阅读的总结和设计 ， 也希望大家能够理解我们这种临床结局的设定 。 其实在网上 ， 我们还看到一个消息 ， 在2月21日时 ， 您刚也提到了美国NH下面的一个研究所也开始了一项关于瑞德西韦的研究 ， 这项RCT研究当中的结果和我们略有不同 ， 他们提到了一个事情：会有一个中期分析的结果、允许调整对照组的干预 。 比如说这个药物特别有效 ， 我就把它在中期时就调整为一个对照组 ， 去作为一个试验 ， 来看别的药物是不是能够同样有效 。 那您觉得怎么看待我国的方案和美国方案的差异呢？曹彬：我觉得本质上是没有差别的 。 实际上在咱们瑞德西韦2的研究当中 ， 同样有中期分析的研究设计 ， 中期分析不是由研究者分析的 ， 它有一个独立的安全委员会或数据管理委员会来进行分析的 ， 而且我们瑞德西韦临床研究的独立委员会共有5个人 ， 其中两位是国内专家 ， 三位是国外专家 ， 包括美国一位、加拿大一位、英国一位 ， 这五位专家中有三位是统计学方面的 ， 另两位是临床专家 ， 他们从后台看我们的数据 ， 然后去评判 。 而且还不仅仅是中期 ， 他们可以有计划地查看项目进展、实时的去看两组之间的疗效差异 ， 虽然实际上是随机的安慰剂对照双盲的 ， 但是它的效果有可能会呈现出“离散度越来越大”的态势 ， 如果药是有效的 ， 那么离散度会越来越显现出来 。王一民：我能不能理解成 ， 要么是特别有效 ， 要么是危害性特别大？曹彬：可能有三种可能 ， 一是：药物不良反应造成了病人意外的死亡 ， 所以死亡率会增加；二是活性药物有效 ， 病死率下降 。 但这种差别必须当入选病例积累到一定程度的时候 ， 独立委员会在后台才能看到这样的差距 。 第三种可能性是：除了有效和有害 ， 还有活性药物在标准治疗上无额外作用的可能性 。当达到一个节点的时候 ， 独立委员会可能会叫停这个试验 。 如果是活性药 ， 证实有效的话 ， 这个试验就停止了 ， 所有的病人就都建议使用活性药物 。 如果是另外一种情况 ， 副作用特别大 ， 也必须叫停实验 ， 这个药就被“枪毙”掉了 ， 以后再也不允许这个药物在人体当中开展临床研究 。曹大夫 ， 很多医院医生仅仅观察了几例、十几例就能看出效果来了 。 你这里都200多例了 ， 怎么还不知道效果呢？王一民：虽然我们目前不太了解最终的结果 ， 那能不能有一些能够“透露”给我们的信息？曹彬：我们现在瑞德西韦2的研究已经超过了230例 ， 已经达到了中期分析所需要的样本量 ， 但是“达到样本量”和“能进行中期分析”是完全两个不同概念意义 ， 为什么呢？因为入组不代表就可以进行评价了 ， 还需要28天的随访 ， 当然也不代表就一定是28天 ， 因为我们的终点是“只要达到临床结局” ， 我们就可以进行评价 。 所以 ， 做为研究者 ， 我们也很期待——这230多个病人都达到到临床结局的时候 ， 能不能出现一个节点？这个节点就能够让独立安全委员会做出一个客观的、科学的评价 ， 如果真能达到这样一个结局时 ， 我们就不需要入组453例病人了 ， 有可能入组400例或者300例就可以了 。王一民：很多一线医院的医生会说 ， 自己在管理病人的时候 ， 患者病情的变化导致抉择困难 ， 到底该加什么药物、减什么药物？做决策时 ， 他希望有临床研究能回答这些问题 。 但现在的临床研究都没有涉及到这些特别特别细节的临床问题 ， 应该怎么来看待这个事？曹彬：这实际上是指“怎么理解临床研究和临床工作这两者” 。 我的理解是这样 ， 临床研究实际上也是临床工作 ， 只不过在临床研究工作当中 ， 严格地限定了研究用药能用还是不能用 ， 而且也限定了对照组或所有人群都要按照一个标准规范来进行 。 我觉得对任何一位医生来说 ， 参加临床研究的话 ， 必须要做出“服从standard”的承诺和保证 ， 这就限定了临床医生一些特别个性化的处方、处置 ， 而医生的这些个性化的处方常常是缺乏循证医学证据的 。 我不反对将有循证医学的治疗加入到临床实践当中 ， 但是如果是没有经过证实的 ， 如果要参加临床试验 ， 那必须服从standard（标准） ， 不允许过度地使用一些未经证实的治疗手段或药物 。我还想解释一些 ， 最近两个月 ， 很多领导和同行都在反复“质问”我：曹大夫 ， 很多医院医生仅仅观察了几例、十几例就能看出效果来了 。 你这里都200多例了 ， 怎么还不知道效果呢？我觉得这个问题很难回答 ， 就像我刚才我给大家解释洛匹拉韦/利托那韦时 ， 在做RCT之前 ， 我们实际上已经观察20多例 ， 有些病人是有效的 ， 但是如果我们继续观察20例 ， 可能又是无效的 。 因此 ， 要想回答每种疗法有效性的问题时 ， 必须进行前瞻随机对照研究 。 可能又会有人问：“曹大夫 ， 你不傻吗？你一月初的时候就发现洛匹拉韦/利托那韦对部分病人有效 ， 怎么不说出来呢？”王一民：我能不能理解成 ， 这是因为很多的一线的医生其实没有特别多的临床研究经验 ， 甚至缺少一些临床研究的训练和思维的培训 ， 他们更擅长于看患者、用药治疗患者 ， 而真正参与临床研究的经验比较有限 。 您在回答这个问题的时候 ， 能否捎带着说一说 ， 哪些“素质”是临床研究所必须具备的？这和我们看病人、治病人可能略有差别 。曹彬：感谢您的问题 。 刚才我已经说了 ， 我们为什么能够锁定洛匹拉韦/利托那韦和瑞德西韦这两个药呢？就是因为看书、看文献 ， 如果不读书、不读文献的话 ， 怎么会知道这个世界上还有这两种药物呢？我觉得这是第一步的要求 。第二个要求是“需要怀疑” ， 千万千万不能听说某种药有效 ， 就敢给病人普遍临床应用 。 做为一个受过医学训练的人 ， 贸然用药是很可怕的一件事情 。 另外 ， 我们在对医学生、进修医生的培养教育方面 ， 经常反复说一件事 ， 就是“工作时间长不代表有经验” 。 事实上 ， 我们经验的积累一定是建立在循证的基础上建起来的 。 因为我们专业主要是做肺炎方面 ， 例如 ， 一个医疗组一个月间收治了100个病人 ， 这100个患者中 ， 有几个真真正正能够把故事讲清楚的？病原学明确了吗？根据病原学药敏结果用药 ， 患者是否像预期结果一样治疗好了？而且临床表现是不是和我们所掌握的基本规律是一致的？在咱们临床看到的100个患者当中 ， 我们真正能够拿到循证医学证据的 ， 我觉得不超过两位数 ， 甚至个位数 。 在病原学诊断能力比较强的医院 ， 可能能够达到20、30位 ， 但是有的医院我觉得可能就是0 。 但是大家千万不要因为所在的医院病原学诊断的能力比较弱 ， 就不追求病原学诊断了 ， 这是完全错误的！哪怕一个月管的100个患者中 ， 只有1个病人有循证医学证据 ， 那就是非常宝贵的经验 。 这1个病人才叫经验 ， 你管理其他99个病人都不会获得有价值的经验 ， 而且有可能还把错误的经验当经验了 ， 那就更加会伤害你的下一个病人 。提起这点我有点激动 ， 刚才提到“素质” ， 我觉得这还和素质没有任何关系 ， 就只是平时管病人时的习惯、态度 ， 你读不读书 ， 就直接决定你会不会受不良的信息的影响 。 做临床医生 ， 刚才我们提到要读书、要怀疑 ， 要自己做独立判断 ， 这点这一点非常重要 。 最后 ， 经验的积累 ， 一定要建立在证据的基础上 ， 没有证据 ， 谈什么经验？王一民：请曹教授对我们今天的话题做个总结 。曹彬：还是回到原来那个话题 ， 对于新型冠状病毒肺炎 ， 无论轻和重 ， 抗病毒治疗都是重中之重 。 不对它的病因进行治疗和干预 ， 那么其他的治疗都是很被动的 ， 所以大家在工作当中 ， 都要想尽一切办法去抑制病毒 。事实上 ， 我们现在观察到的情况是这样的：冠状病毒在体内的存在和排毒时间是非常长的 ， 最近武汉也做了十几例的遗体解剖 ， 最震撼大家的就是患者的肺泡腔、肺间隔里大量的病毒颗粒和病毒包涵体 。 想象一下 ， 重症病人躺在床上 ， 肺上的病毒都满了 ， 大量的病毒颗粒在电镜下可以看到非常典型的花冠状的病毒颗粒 ， 不把病毒清除掉 ， 其他的治疗能管用吗？另外激素也是次要的 ， 患者的炎症表现是因为病毒所激发的过度炎症表现 ， 不把病毒清除掉 ， 只用免疫抑制剂 ， 能行吗？呼吸支持是非常好的手段 ， 能够使患者赢得宝贵的康复时间 。 但不是每个病人都这么幸运 ， 有的病人肺损伤已经到了很严重的程度 ， 即使上了ECMO也不能逆转 。 这都是在提示我们 ， 病因治疗、祛除病因、减少病毒复制、减少病毒的清除时间才是治疗中最重要的部分！这种病的病理生理机制就是“病毒性肺炎”和“病毒性肺炎所引起的全身的炎症反应” ， 我们还看到很多危重症病人出现了休克 ， 但实际上 ， 他没有合并细菌感染 ， 而只是单纯的病毒感染 ， 所以 ， 我还是反复强调病毒、病毒、病毒！治疗中最重要就是抗病毒、抗病毒、抗病毒！这是非常显而易见的逻辑关系 。王一民：谢谢曹教授 。 他给大家灌输的理念 ， 让我回想起我们在临床工作当中一直提到的一个词 ， 一定是“科学” ， 第二是“规矩” 。 我们在做的事情一定是最“科学”的事情 。 虽然还有一些未解、未知的话题 ， 我们面对的病毒都是未知的 ， 但我们一定用科学的态度去面对它、用科学的武器去打败它 。 “规矩”是什么？规矩来自于我们的临床上每一天的训练 ， 来自于临床研究每一次的扎扎实实的训练 ， 来自于你 ， 或者你所在的团队积累的结果 ， 肯定不会一天就能做出洛匹拉韦/利托那韦、瑞德西韦的研究 ， 也不会一天就能清楚了解到病毒性肺炎的特点 ， 再次强调“经验一定是来自于日积月累” 。所以我希望大家能够感受到曹彬教授灌输给大家的：抗病毒很重要 ， 但并不是说其他的支持不重要 ， 一定要分清主次 ， 分清我们在现阶段科学认识疾病时的规矩 ， 我希望大家能够跟我有同样的感受 ， 也希望大家耐心地等待我们瑞德西韦的临床结果的展示 。中国青年报·中国青年网出品来源：冰点周刊环球时报 2020-03-08 19:05:19


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