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关于瑞德西韦，试验负责人曹彬首次透露重要信息

最近两个月 ， 很多领导和同行都在反复“质问”我：曹大夫 ， 很多医院医生仅仅观察了几例、十几例就能看出效果来了 。 你这里都200多例了 ， 怎么还不知道效果呢？关于瑞德西韦，试验负责人曹彬首次透露重要信息
曹彬教授 。 图/新华视点【编者按】新冠肺炎疫情暴发后 ， 中日友好医院副院长、教育部“长江学者奖励计划”特聘教授曹彬是国家卫健委派到武汉的第一批专家 。在中华医学会呼吸病学分会、中国医师学会呼吸医师分会3月1日举办的一次连线访谈活动 ， 他首次向同事王一民医生介绍了自己到武汉后的经历 ， 以及外界非常关注、一度被传是“神药”的两种抗病毒药物——瑞德西韦（中青报冰点周刊2月6日报道：瑞德西韦临床试验结果未出）、洛匹拉韦/利托那韦临床试验的进展 。据曹彬透露 ， 他们去年12月31日到达武汉 ， 今年1月1日 ， 他与北京地坛医院医生李兴旺作为第一批国家专家组成员 ， 和武汉专家组共同撰写此次疫情中第一个版本的诊疗方案——《武汉不明原因的病毒性肺炎的诊疗方案（试行版）》 ， 1月3日凌晨正式完稿 。 “这是这次疫情的第一版方案 ， 定稿的时间是2020年1月3日凌晨1点 。 ”（详见中青报冰点周刊此前对最早版本诊疗方案的报道：白皮手册与绿皮手册：新冠肺炎诊断标准之变）“我们明确提出要把符合疾病定义的病人集中收治在有隔离条件的医疗机构 。 ”他说 。关于新冠肺炎抗病毒治疗 ， 曹彬还指出 ， 最近武汉做了十几例病亡患者遗体解剖 ， 最令人震撼的就是患者的肺泡腔、肺间隔里存在大量的病毒颗粒和病毒包涵体 。 “不把病毒清除掉 ， 其他的治疗能管用吗？”有的病人肺损伤已经到了很严重的程度 ， 即使上了ECMO也不能逆转 。 这都是在提示 ， 病因治疗、祛除病因、减少病毒复制、减少病毒的清除时间才是治疗中最重要的部分 。“我还是反复强调病毒、病毒、病毒！治疗中最重要就是抗病毒、抗病毒、抗病毒！这是非常显而易见的逻辑关系 。 ”关于瑞德西韦的临床试验情况 ， 2月24日 ， 中国-世界卫生组织联合专家考察组举行的新闻发布会上 ， 世界卫生组织总干事高级顾问布鲁斯·艾尔沃德提到 ， 瑞德西韦“可能会有预期的效力” 。曹彬在此次访谈中透露 ， 很多领导和同行都在反复“质问”他一个关于瑞德西韦临床试验的问题：“曹大夫 ， 很多医院医生仅仅观察了几例、十几例就能看出效果来了 。 你这里都200多例了 ， 怎么还不知道效果呢？”提醒：这篇医生之间的访谈有阅读门槛 ， 但信息量很大 。最近一周发病的病人非常少了曹彬：首先谈谈目前武汉市的疫情情况 。 我们很高兴地看到 ， 有一个方舱医院开始“休舱”了 ， 说明没有患者新转入这个方舱医院了 。 而且 ， 从中日医院医疗队收治的患者来看 ， 最近一周共收治了近70个病人 ， 有26个病人出院 。 目前在病区还有40多位病人 ， 其中两位气管插管 ， 一位气管切开 ， 还有一个患者正在使用ECMO（人工膜肺） 。 从新入院的患者来看 ， 几乎没有发病时间为一周以内的病例 ， 我们的病区是在武汉同济医院的中法新城院区 ， 从其他病区的国家医疗队处了解到的情况看 ， 包括武汉协和医院等处 ， 在最近一周发病的病人就非常少了 。 现在的住院病人 ， 包括重症病人都是发病时间比较久的 ， 比如发病两周以上、20余天的患者还是有很多的 ， 我不是特别了解武汉市以外的地方 ， 但是从我了解到的武汉市内的情况来看 ， 新增患者的人数确实是在下降 ， 这是一个非常令人高兴的信息 。王一民：听您提到“患者住院的时间比较长” ， 是不是说明这部分症状比较重的病人进入了我们所说的“拉锯战”状态？曹彬：确切来说是这样的 ， 我们课题组刚刚统计了一个数据 ， 在存活出院的患者中 ， 中位住院时间是22天 ， 由此可见 ， 对于重症病人或危重症病人 ， 他们的住院时间都是比较长的 。洛匹拉韦/利托那韦临床研究已经结题王一民：这次《阻击新冠 权威在线》的专题 ， 请您来讲关于“新药”中可期待的一些事情 。 我也参与了您团队很多的研究工作 ， 您一直以来都非常关心“病毒性肺炎”在我国的疾病特点及临床诊治情况 ， 而并不是这一次疫情才开始关注的 ， 您认为您以前的临床经验对这次疫情的救治 ， 以及开展新的研究有很大的帮助吗？曹彬：感谢您这个问题 。 这次我们课题组牵头三项临床研究 ， 是对两种药物进行临床试验——洛匹拉韦/利托那韦和两项瑞德西韦 。 其中 ， 洛匹拉韦/利托那韦和瑞德西韦2纳入的患者都是符合重症和危重症标准的 。 首先我们看一下洛匹拉韦/利托那韦和瑞德西韦2这两项研究设计的最大区别是什么？洛匹拉韦/利托那韦这项研究是一项前瞻的、随机的、对照的临床试验 。 瑞德西韦2研究的入选人群和洛匹拉韦/利托那韦的研究人群一样 ， 都是重症和危重症肺炎患者 ， 但两者有一点不同 ， 洛匹拉韦/利托那韦研究中 ， 我们没有限定患者从发病到入组的时间 ， 美国NIH（国立卫生院）最近注册的瑞德西韦研究设计与我们早期洛匹拉韦/利托那韦研究设计很像 。 但是瑞德西韦2的研究设计较严格 ， 这也是我们从流感病毒研究中得到的收获——很多感染科的医生、ICU医生或者呼吸科医生 ， 大家应该都有“抗病毒治疗应该尽早”的体会 ， 对于轻症流感 ， 我们要求在发病48小时使用抗流感的药物 ， 重症流感我们可以延长到发病的第5天 。就像我刚才讲的 ， 现在武汉医院的一些患者都已经住院20多天了 ， 这时候再入组 ， 如果这位患者最终治愈了 ， 敢说是因为抗病毒药物起效的吗？所以 ， 我们在进行瑞德西韦2的研究设计时 ， 就把抗病毒时间卡在了12天 ， 这时我们也非常纠结 ， 到底是卡在10天好、还是12天好 ， 还是14天好呢？这个抉择很难 。另外 ， 第3项研究就是瑞德西韦1 ， 瑞德西韦1是研究轻症和中度的新冠病毒肺炎患者 。现在也非常高兴告诉大家 ， 我们的洛匹拉韦/利托那韦的临床研究已经正式结题了 。 我们完成了199例洛匹拉韦/利托那韦的前瞻、随机、对照的临床试验 。 前几天 ， 课题组把洛匹拉韦/利托那韦的临床研究结果向国家相关部门进行了全面的汇报 。 国家卫健委科教司组织了一次专家论证会 ， 与会专家对我们这项研究做出了很高的评价 ， 我们希望这样的研究成果能够尽快被国际社会 ， 包括WHO所知晓 。 我们也希望这项研究成果能够成为我国下一版的诊疗方案有力的循证医学证据 。曹彬：为什么我们团队能够进行这样的临床试验的设计、临床研究的注册、临床研究的伦理批准呢？这和我们十几年的积累是息息相关的 ， 如果没有这十几年的积累 ， 我们不可能在大的疫情面前拿出较成熟的研究方案 。 在过去的十几年里 ， 我们整个团队非常专注于社区获得性肺炎的研究、非常专注于成人社区获得性病毒性肺炎的研究 。 在2019年 ， 我们团队有多项研究成果发表 ， 其中一个就是对中国13个省的成人社区获得性肺炎 ， 特别是病毒性肺炎的病毒谱 ， 以及流感病毒肺炎和非流感病毒肺炎的发病情况、疾病严重程度和预后做了分析 。另外我想给大家说一下 ， 在重症流感这方面 ， 我们团队现在主持了多项重症流感的研究 ， 包括联合法匹拉韦和奥司他韦治疗重症流感 ， 包括我们对重症甲型流感和重症乙型流感的病情严重程度进行比较 。 这两项研究的第一作者都是王业明博士 ， 去年这两项研究已经分别发表于JID和Open Forum Infect Dis 。曹彬：我为什么想提这两项重症流感的研究呢？是因为在这两项研究当中 ， 我们就确定了重症成人病毒性肺炎中 ， 我们应该采用什么样的研究终点 。 因为对于前瞻的、随机双盲的对照研究来说 ， 两个要素很重要 ， 第一 ， 确定主要研究终点是什么 ， 因为主要研究终点决定了需要入选多大的样本量 。 第二 ， 研究人群是什么？实际上我和李兴旺主任作为第一批国家专家组 ， 和武汉有关专家组共同在2020年1月1日执笔了适用于武汉地区的诊疗方案 ， 因为当时病原还不明确 ， 所以这一版诊疗方案名称是“武汉不明原因的病毒性肺炎诊疗方案（试行版）” 。 这是这次疫情的第一版方案 ， 定稿的时间是2020年1月3日凌晨1点 ， 在这一版指南当中 ， 我们已经非常明确的提出什么是轻中度的肺炎、什么是重症肺炎 。 而我们判断轻中度肺炎和重症肺炎的标准是什么？就是我们曾经在针对重症流感肺炎的研究中所掌握的标准 。 过去几年里 ， 在我们重症流感的救治经历中 ， 这些定义已经应用得很好、很熟练了 。 “武汉不明原因的病毒性肺炎诊疗方案（试行版）”实际上为以后国家发布的系列《新型冠状病毒肺炎诊疗方案》提供了蓝本 。 在“武汉不明原因的病毒性肺炎诊疗方案（试行版）”里 ， 我们明确提出要把符合疾病定义的病人集中收治在有隔离条件的医疗机构 。下面再说一下我们的研究终点 ， 洛匹拉韦/利托那韦临床研究采用的是一个7分的复合终点指标 ， 事实上现在越来越多的临床研究非常重视“复合终点” 。 临床医生可能会看到 ， 有些病人气管插管长时间无法脱机；或病人虽然脱离了呼吸机 ， 但离不开氧气；再或者 ， 病人虽然脱离氧气 ， 但因为各种各样的原因不能出院 ， 始终在住院；以及 ， 病人虽然出院了 ， 但是出院后并没有恢复正常生活 ， 所以 ， 我们怎么能够量化复杂的临床预后？这就需要复合的终点指标 。 实际上 ， 不仅仅是急性呼吸道传染病中采用了复合研究终点 ， 我们读文献时 ， 发现对于“脑中风的预后判断” ， 他们也采取了这种复合终点指标 。给大家举一个很简单的例子 ， 一位病人脑中风了 ， 最好的结果是先偏瘫、失语后慢慢完全恢复正常的状态 ， 这是最佳的情况；但有些病人最严重的状态是中风后出现了脑疝 ， 很快去世了；还有的病人中风后严重昏迷 ， 根本就无法和家人交流 ， 像植物人一样；还有病人中风以后就变成偏瘫 ， 生活不能自理；有的中风以后虽然也是偏瘫 ， 但是能够自己照顾自己 ， 日常生活活动都不受限……也就是说 ， 研究中风的时候 ， 我们很难只看中风后患者会不会出现脑疝死亡 ， 这样对疾病预后的了解是不够全面的 。 同样的道理 ， 在重症流感病毒肺炎 ， 还有这次重症的新冠病毒肺炎中 ， 我们研究时都采用复合的研究终点的指标 ， 我们洛匹拉韦/利托那韦研究就是用的这样一个指标 ， 后来我看到很多国内后续的一些研究 ， 都沿用了或者参考了我们的这个研究终点的设计 。


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