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“G蛋白偶联受体研究”的启示

“G蛋白偶联受体研究”的启示 美国科学家 ， 杜克大学的罗伯特•莱夫科维茨教授和斯坦福大学医学院的布莱恩•科比尔卡教授因“G蛋白偶联受体（GPCR）研究”揭示了人类体内细胞感知外部信息的机理 ， 共同获得2012年诺贝尔化学奖 。 对于这项研究的长期磨难过程 ， 即使仅从管理视界去感受 ， 也启示颇多 。 一、科学与技术的“纠缠”可能暗示你已面临原创性的问题 受体 ， 是细胞的“感知器” 。 在19世纪末 ， 科学家根据人体器官（如心脏）的细胞对来自外部的肾上腺素刺激 ， 导致细胞内发生代谢变化这一现象 ， 便猜想有受体这样一种“感知器”存在 。 由于受体在细胞膜的丰度很低 ， 并且大部分都“散居”在难以结晶的油性细胞膜内 ， 因此寻找受体的工作一直没能成功 。 到了上世纪40年代 ， 美国科学家雷蒙•阿尔奎斯特预言了有两种不同功能的肾上腺素受体存在 ， 并将能收缩血管平滑肌的命名为α受体 ， 将刺激心脏的命名为β受体 。 依据这个理论 ， 第一个β受体阻断药物也被开发出来（或许就是治疗心绞痛的普萘洛尔） ， 但是对受体的认识 ， 仍在“猜想”或“假想”前止步 ， 相关机理则更是被深锁在重重云雾之中 。 后来甚至连雷蒙•阿尔奎斯特也失去了信心 ， 他怀疑α和β两种受体可能根本不存在 。 直到1970年即将来临 ， 莱夫科维茨用碘放射性同位素接在激素上的技术 ， 追踪到细胞外信号传导进细胞内的情景 ， 受体才开始露出它的真容 。 关于受体的科学假说于是成为被证实的新知识 。 莱夫科维茨早年的学生、该项目的合作者科比尔卡后来在“GPCR研究”中取得了一系列重大进展 ， 他成功分离出受体基因 ， 解析了β-肾上腺素受体 ， 首次在世界上获得了受体将细胞外激素信号传导到细胞内的三维图像 。 伴随着新知识不断外溢 ， 相关的基因分离方法、首创的T4溶菌酶融合法、油性细胞膜蛋白结晶技术 ， 以及相应的抗体稳定、超强激动剂、共价偶联配体、新型去垢剂、单分子三维电镜分析等一系列实验方法和技术也涌现出来 ， 使得在细胞生物学前沿的“GPCR研究”这个知识与技术的“雪球”越滚越大 ， 引发了全世界更多著名的实验室和优秀的科学家、工程师跟了上来 ， 其中也有中国的科研机构和人员 。 在“GPCR的研究”中我们看到 ， 科学（知识）与技术犹如量子语境中一对难分难解的粒子 ， 始终纠缠在一起：新知识预示着新的技术突破 ， 新的技术突破又析出新的知识；科学发现得益于技术突破的支援 ， 新知识的产生又反过来成为下一轮技术发明的突击营地 。 所以 ， 科学与技术的“纠缠”现象背后常常蕴藏着一个知识与技术的“富矿” ， 它预示着一系列新知识、新技术的壁垒行将突破 ， 暗示你可能正面临着一个原创性的研发课题 ， 因而具有无穷的魅力 。 所以 ， 从事科学研究和高技术开发的科学家与工程师 ， 乃至企业、科研机构的领导者和管理者对科学与技术的“纠缠”现象是否敏感 ， 是否善于发现 ， 善于捕捉 ， 善于开掘 ， 就成了能否把握前沿性重大研发项目的发端和前提 。 二、原发性创新的长周期最能考验政府部门和机构的视野与眼光 就整个探索受体及其机理过程来看 ， 从19世纪末科学家猜想细胞上有受体存在 ， 到1970年莱夫科维茨在学术刊物上宣称找到了有效受体 ， 这是一个近80年的相当漫长的过程 。 从个人的经历来看 ， “GPCR研究”从1966年莱夫科维茨获得MD学位进入杜比大学医学研究中心就已经开始 ， 年轻的住院医生科比尔卡也在上世纪80年代加入莱夫科维茨团队 ， 直到2012年诺贝尔化学奖的垂青 ， 莱夫科维茨在这个项目上付出了46个冬夏的艰辛 ， 科比尔卡也默默无闻地顽强掘进了近30个春秋 。 到获奖之时 ， 连比莱夫科维茨年轻12岁的科比尔卡也已经“白了少年头”！ 如此长期的研究 ， 以支持高风险研究项目著称的全球规模最大的非盈利性私立医学基金会霍华德休斯医学研究所（HHMI）连续以高额投入支持了15年 ， 由于没能取得明显进展 ， 从2003年起这个机构停止资助 ， 研究项目立即陷入困境 。 已经感觉自己的探索曙光将现的科比尔卡打动了另一家资助机构 ， 使实验又维持了4年 。 到了2007年 ， 这家机构也因看不好投入的前景而决定“跑路” 。 恰逢此时幸运之神降临——实验刚好有了振奋人心的结果： T4溶菌酶融合法在对油性膜蛋白做了长期大量的纯化制备和生化研究之后 ， 成功地解析了第一个人非视紫红质GPCR的晶体结构 ， 神秘的β-肾上腺素受体终于现出了它神秘的形象 ， 探索成功了！ 2011年 ， 科比尔卡又借助G蛋白类似物帮助受体结晶 ， 终于得到了清晰美丽的三维图像 ， 让全世界的同行激动不已地看到了受体正在将细胞外激素信号传导到细胞内的情景 。 假如到了2007年 ， β-肾上腺素受体依旧深藏不露 ， 假如研究还要再进行10年或者20年 ， “GPCR研究”的命运将会如何？ 从探索未知的“主体”看莱夫科维茨和科比尔卡的成功 ， 固然离不开他们那种哲学性的终极追究与信仰气质所驱动的强大的好奇心 ， 离不开他们的多领域知识背景 ， 离不开他们杰出的破解问题能力 ， 离不开他们韧久的坚持 。 然而 ， 这些个体性的优质、稀缺资源如果离开外部长期、高额、稳定的资金支持 ， 就不能转化有效的创新资源 ， 就难以延展科学与技术创新的慧命 。 我们在为HHMI在曙光将现的时候没能坚守对“GPCR研究”的支持而感到遗憾的同时 ， 却也更赞赏HHMI在长达15年的高投入行为背后的广阔视野和长远眼光 ， 因为 ， 科比尔卡的成功实在是离不开那段长程支持的啊 。 我国的研发经费因民间非盈利机构缺失而主要由政府和企业投入 ， 大学、科研单位等机构也控制着内部经费的具体投向 。 因此 ， 原发性创新项目的长周期 ， 在考验科技人员个人素质与定力的同时 ， 也考验着政府（部门）和机构的视野、眼光与器局 。 哈耶克认为 ， 知识是无法集中到个人或少数人头脑里的（这在当今世界已经成为常识） ， 因此 ， 虽然在某些体制中权力可以被轻易集中 ， 但由于权力者的“全知全能”无法实现 ， 所以出错是必然的 。 因此 ， 提升科技事业的开放度 ， 要充分依靠同行专家特别是超越国界的同行专家这种智力资源 ， 尽快创建新的科技经费投入、管理制度与机制 ， 真正扭转政府权力仍在决定分配科技经费的局面 ， 已是当务之急；对掌控内部科技经费的机构而言 ， 宽容和耐心等待有时候比什么都重要 ， 从“GPCR研究”的曲曲折折中 ， 我们就不难看到：多少重大新成果是产生在“再坚持一下”的努力之中的啊 。 三、要支持有潜力的青年科技人员尽早上“前沿”、并适时领军 20多岁的莱夫科维茨从哥伦比亚大学医学院刚获得医学博士学位 ， 就来到美国国家卫生研究院 ， 立即进入分子生物学和细胞生物学的前沿 ， 开始他找出受体的尖端性基础研究工作 。 研究进入第二年 ， 他就发现了具有生物活性的受体 。 为了更顺利地把研究工作推入纵深 ， 莱夫科维茨果断地“炒掉”了学术前辈及其研究团队 ， 投奔了研究条件更好的杜克大学 ， 并且自立门户 ， 成立了自己的研究小组 。 他带领研究人员把工作的重点放到肾上腺素和去甲基肾上腺素受体方向 ， 利用碘同位素的放射性示踪和β受体阻断剂 ， 找到了多种受体 ， 并且掌握了萃取受体的高超技巧 ， 成功地分离出“β-肾上腺素受体” 。 当研究进入又一个比较沉闷的止步不前的阶段时 ， 莱夫科维茨脑中突然灵光一闪：应当找出受体的基因密码 ， 分离出基因！对此 ， 诺贝尔化学奖委员会的新闻稿评价：“这项决定应可确定是今年诺贝尔化学奖获奖的关键 。 ” 就在这个关键时刻 ， 年轻的内科住院医生科比尔卡加入了莱夫科维茨的研究小组 ， 开始了犹如在茫茫大海中寻找“一根特定的针”那样艰难的寻找受体基因的工作 。 后来 ， 科比尔卡“利用了一个巧妙的想法” ， 终于分离出这种基因 ， 并开始分析研究基因密码 ， 当他们发现受体的螺旋体“带子”在细胞七进七出的形态时 ， 立即联想起人视网膜的视紫质光受体形态 ， 经判断认为 ， 两种受体虽然接受不同信号 ， 但功能可能都是活化G蛋白 ， 改变细胞代谢 。 莱夫科维茨兴奋地将此称作“真正的发现时刻” 。 无独有偶 ， 就在这个“真正的发现时刻” ， 科比尔卡像他的导师莱夫科维茨一样 ， “炒掉”了莱夫科维茨本人 ， 转而来到斯坦福大学医学院 ， 也建立了自己的研究小组 ， 开始了他独立的长达20年的在油性细胞膜上让蛋白质单离结晶显像的工作 。 2011年 ， 科比尔卡终于探明了受体在细胞上的作用机理 。 至此 ， 这对都有过“卸磨杀驴劣行”的师生 ， 却因各自独立的工作 ， 双双被2012年诺贝尔化学奖的光环簇拥 ， 并触发了意味深长的会心 。 莱夫科维茨和科比尔卡的成功 ， 得益于诸多因素的合成 ， 然而 ， 他们一踏上研究之路就站在学科领域最前沿 ， 这种高起点大大缩短了人才成长的里程 。 当然 ， 这种创新的高起点是有条件的：首先是创新主体的高素质 ， 两人都是世界第一流的医学院校毕业的医学博士；其次是“将”与“帅”几近完美的双向选择；再有就是睿智的导师引领 。 莱夫科维茨发现受体 ， 是遵循研究小组领头人设想的碘放射性同位素示踪方法；科比尔卡成功发现与分离受体基因 ， 是遵循了莱夫科维茨确定的关于“找出受体基因”的研究思路与实验方向 。 显然 ， 导师或学术前辈在关键时刻的引领不可或缺 。 但是 ， 利弊往往是成双成对出现的 ， 权威或导师确定的研究方向或实验方法取得的巨大成功 ， 也往往可能成为开辟新方向或制定新的技术路线的制约或阻力 。 年轻人较少学术上的“路径依赖” ， 发散性的求异思维层出不穷 ， 特别是在研究面临“山重水复”之时果断地离开导师 ， 独立、自由探索 ， 很可能开出“柳暗花明”的新局 。 在“长幼有序” ， 对前辈、权威、上级习惯于服从的中国科技界 ， 要着眼于自主创新的国家战略这个大局 ， 努力破除传统文化中的落后观念 ， 将更多的有创新潜力的青年科技人员尽快、尽早推上前沿或关键位置；同时 ， 还要大力提倡和支持优秀青年科技人才自立门户、独立研究 ， 支持他们在自己的领域里“经营”成家 。 此时 ， 导师乃至前辈应当心底清明 ， 有更深远、广大的价值追求 ， 真心实意地为亲炙其教的学生或其他年青人才领军创造更好的环境和条件 。 当然 ， 青年科技人员独立门户、放手创新 ， 也要尊重学术师长 ， 遵守学术规范 ， 按照相关法规或制度行事 。 如此双向互动 ， 才能最大限度地敞开年轻人在科学之路上的上升通道 ， 国家和民族才能形成竞争性的、有冲击力的创新知识或技术的浩荡大军 。 四、提高原创性项目研发的组织化程度 发达国家的科技界 ， 由于受科学家身上那种哲学的终极性追究与信仰气质、科技投入的多元化、人才流动的高自由度、市场经济对创新性超额利润的认同、法治的健全等因素的共同作用 ， 竞争性机制比较成熟、理性 ， 重大的原创性项目所要求的研发人员个体的多学科（领域）背景与研发团队集体的跨学科（领域）构成 ， 一般都能在“自组织”状态中自然形成 。 像莱夫科维茨和科比尔卡那样 ， 在“翅膀硬了”以后立即与导师或前辈“分家” ， 自己建立新的研究团队 ， 独立自主地开展自己的研究活动 ， 也是一种“自组织”具象 ， 在这种“自组织”状态中 ， 相应的科学家或工程师个体的多学科（领域）背景、跨学科人才、研究经费、研发环境与条件等优质科技资源能“自然”汇聚、合理配置 ， 进而在目标科技高地周围 ， 不断地组建出不同学科、维度、角度、层面的“主攻”、“侧攻”、“增援”乃至“联勤”的新“部队” ， 形成立体交叉的竞争性、冲击性前沿 。 在这样的态势中 ， 哪支部队能最先攻上高地 ， 摘得诺贝尔奖 ， 可能有其或然性 ， 但胜利属于这个创新集团军 ， 却是必然 。 事实上也是如此 。 廓清细胞如何“感应”外部信号 ， 引发内部代谢变化机理这一令同行翘首的成果 ， 实际上还有另几支美国科学探索队伍的功绩——18年前的1994年 ， 美国德克萨斯州西南医学中心阿尔弗雷德•Ｇ•吉尔曼和美国国家卫生研究院的马丁•罗德贝尔 ， 就因“发现Ｇ－蛋白及其在细胞信号传导中的作用”而获得诺贝尔生理与医学奖 ， 这足以使我们领略在相关学科领域 ， 走在前头的创新型国家的高端创新力量在科技前沿纵深分布所形成的大气象与大格局 。 当下 ， 我国科技界的竞争性还不充分 ， 特别是在政府和机构支配或管控科技经费的局面一时还难以有全局性的变化的国情下 ， 从宏观和微观两个层面提高对原创性重大项目的组织化程度 ， 就显得十分必要 。 宏观层面的组织化 ， 本是“集中力量办大事”体制的长项 ， 这里强调的是要充分发挥同行学者专家的作用 。 而微观层面特别是地方科研机构和大学内部的创新组合（研究室、实验室、课题组）的组织化程度近年来由于急功近利倾向的强化 ， 机构对企业管理模式中的“目标责任制”事实上的套用等 ， 而大大弱化了：研究小组、实验室的自由组合方式使创新组合越来越小 ， 攻关团队学科或专业领域单一 ， “近亲组合”、“情感组合”现象突出 ， 科研机构青年人才的学科专业趋同 ， 多学科（领域）背景的人才鲜见 ， 自然科学与社会或人文科学的壁垒森严等等 ， 都在很大程度上成为创新目标与绩效之间的颉颃 ， 因而制约了机构整体创新能力实现最大化 。 提高微观层面创新组合的组织化程度 ， 除了科研机构对大的研发项目攻关组合的直接的引导、干预、调整之外 ， 还要注意重整管理制度与流程 ， 改进利益分配格局 ， 并且从吸引人才、加强学科梯队建设的纵深着眼 ， 在吸收大学毕业生、研究生的环节就注意超前性的解决少量的关联学科、专业人才乃至人文学科人才的配置问题 。 同时 ， 无论是政府部门还是机构自身 ， 都要在支持充分利用“外脑”或充分利用“外脑”上下些真功夫 ， 以避免研发组合、创新团队只认关门“自力更生” ， 进行单纯的无所转圜的苦斗 。 2013年2月春节


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