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研究发现新冠感染关键蛋白酶 或已有潜在靶向药

来源：财新网研究发现 ， 新冠病毒表面的S蛋白在驱动时会利用宿主细胞中一种叫做TMPRSS2的蛋白酶 。 而且目前已经有这种蛋白酶的抑制剂通过临床验证 ， 不过是用作治疗其他疾病研究发现新冠感染关键蛋白酶 或已有潜在靶向药。研究发现新冠感染关键蛋白酶 或已有潜在靶向药

近日发表在顶级学术期刊《细胞》上的一篇研究 ， 更为深入地描述了S蛋白在驱动时还要利用宿主细胞中一种叫做TMPRSS2的蛋白酶 。 在细胞实验中 ， 这种蛋白酶抑制剂有抑制新冠病毒入侵细胞的效果 ， 有望成为潜在的抗病毒靶向药 。 图/IC photo【财新网】（采访人员 杨睿）自新冠疫情发生以来 ， 科学家们一直在探究这种病毒入侵人体细胞的生化机制 。 此前已有多项研究表明 ， 新冠病毒表面的S蛋白（又称刺突蛋白）可与人体细胞的ACE2（血管紧张素转化酶2）受体结合 。 近日发表在顶级学术期刊《细胞》（Cell）上的一篇研究 ， 则更为深入地描述了这个过程——S蛋白在驱动时还要利用宿主细胞中一种叫做TMPRSS2的蛋白酶 。 而且目前已经有这种蛋白酶的抑制剂通过临床验证 ， 不过是用作治疗其他疾病 。 在细胞实验中 ， 这种蛋白酶抑制剂有抑制新冠病毒入侵细胞的效果 ， 有望成为潜在的抗病毒靶向药 。该项研究的团队成员大多来自德国的科研单位 ， 包括德国莱布尼茨灵长类动物研究所、德国格廷根大学生物及心理学院等 。 《细胞》官网称 ， 这篇文章已经过同行评议 ， 并被《细胞》杂志接受 ， 但还不是最终版本 。 之所以要提前发表出来 ， 是希望尽快让人们看到文中的信息 。此前 ， 已经有研究表明S蛋白是新冠病毒感染细胞的关键结构 。 S蛋白位于新冠病毒表层 ， 平面看像一顶皇冠 。 每一个S蛋白单体中约有1300多个氨基酸 ， 其中300多个氨基酸构成了“受体结合结构域”（RBD） 。 S蛋白中有两个功能单位——S1和S2蛋白亚基 。 S1负责与受体结合 ， 这样有助于病毒附着在宿主细胞的表面 。 同时 ， 细胞中的蛋白酶还要发挥作用以“驱动”S蛋白 ， 在特定点位（S1/S2和S2’位点）切割蛋白 ， 从而促进病毒与细胞膜的融合 。 膜融合过程则由S2负责 。早在十几年前 ， 科学家们就知道SARS病毒是利用ACE2作为受体入侵人体细胞的 。 ACE2全称为血管紧张素转化酶2 ， 是人体内一种参与血压调节的蛋白 ， 在肺、心脏、肾脏和肠道广泛存在 。 SARS病毒的传播能力取决于与ACE2的亲和力 。 近年来 ， 科学家们也发现SARS病毒驱动S蛋白时会用到一种蛋白酶TMPRSS2（跨膜蛋白酶丝氨酸2） 。 鉴于新冠病毒与SARS病毒的基因序列同源性达到76% ， 因此研究者想知道的是 ， 新冠病毒是否也利用了ACE2以及TMPRSS2蛋白酶 。为此 ， 他们设计了一系列实验 。 首先 ， 他们分别用表达SARS病毒S蛋白及新冠病毒S蛋白的病毒颗粒去感染一系列细胞 ， 结果发现这两种S蛋白能够结合的细胞类型几乎一致 ， 这提示它们在入侵细胞时结合的受体应该是类似的 。有了这样的怀疑 ， 研究人员开始进一步验证 。 基因序列表明 ， 新冠病毒可能是来源于蝙蝠身上一种类SARS冠状病毒 。 而蝙蝠身上携带的这些冠状病毒 ， 有的是与ACE2结合 ， 有的则是与其他受体结合 。 结果研究人员发现 ， 在SARS病毒的S蛋白与ACE2结合时最为关键的氨基酸残基在新冠病毒中也同样存在 。 而另外一些不结合ACE2的冠状病毒 ， 其受体结合域里会出现的关键性氨基酸残基 ， 则没有出现在新冠病毒中 。帮助研究人员最终得出确凿结论的 ， 是一组实验 。 他们利用了一种叫做BHK-21的细胞系（指原代细胞培养物经首次传代成功后所繁殖的细胞群体） ， 由于没有合适的受体 ， 通常情况下SARS病毒和新冠病毒是无法入侵这些细胞的 。 但是研究者在这些细胞中分别表达了ACE2受体、DPP4受体（MERS病毒所结合的受体）以及APN（另一种人类常见冠状病毒所结合的受体） 。 结果发现 ， 只有在表达了ACE2的细胞系中 ， SARS病毒和新冠病毒才能够感染细胞 。 这说明 ， ACE2就是新冠病毒在入侵细胞时要结合的受体 。确定了这一点后 ， 研究人员接下来想弄清楚的问题是——新冠病毒在入侵时要借助哪些蛋白酶 。 根据以前的研究 ， 科学家们已经知道SARS病毒在入侵细胞时激活S蛋白的有两种蛋白酶 ， 分别叫做CatB/L和TMPRSS2 。 如果抑制这两种蛋白酶 ， 就可以有效抵制SARS病毒入侵 。 不过前人也发现 ， 只有TMPRSS2这种蛋白酶在病毒的传播以及发病机制方面的作用至关重要 ， 而CatB/L则是可有可无的 。研究人员于是设计了一个实验 ， 他们通过提高PH值抑制了细胞系中CatB/L这种蛋白酶的活性 。 其中有一组细胞系表达TMPRSS2 ， 另一组细胞系则不表达TMPRSS2 。 结果发现 ， CatB/L蛋白酶的活性降低会抑制新冠病毒及SARS病毒入侵细胞的能力 。 但相比较来说 ， 表达TMPRSS2的那组细胞系在抵抗病毒入侵时就没那么高效 。 这也表明 ， TMPRSS2参与了新冠病毒入侵细胞的过程 。 研究人员接下来进行的实验以及前人的研究都表明 ， TMPRSS2作为宿主细胞中的因子对于临床上的几种病毒传播（包括甲型流感和一些冠状病毒） ， 都起到了关键作用 。研究指出 ， 事实上 ， 临床上已经有一种TMPRSS2蛋白酶抑制剂可以降低这种蛋白酶的活性 。 在细胞实验中 ， 这种名为Camostat Mesylate的蛋白酶抑制剂部分阻止了新冠病毒感染细胞 。 当这种蛋白酶抑制剂和CatB/L蛋白酶的抑制剂一同发挥作用时 ， 就可以完全阻止新冠病毒入侵细胞 。该研究还在讨论环节提到 ， TMPRSS2这种蛋白酶对于维持人体发育和平衡是必不可少的 ， 这使得它成为一种有吸引力的药物靶标 。 值得注意的是 ， 这种蛋白酶抑制剂已经在日本获批上市并用作临床治疗 ， 尽管是用于完全无关的其他病症 。 研究人员认为 ， 或许可以考虑将这种化合物或与之有关的有潜在增强抗病毒能力的化合物 ， 用来治疗其注册用途之外的疾病 。财新采访人员查阅日本的一些用药指南网站后发现 ， 这种药物通常是作为蛋白酶抑制剂 ， 可抑制胰液中的消化酶并抑制酶活性异常升高 ， 从而减轻与胰腺炎有关的炎症症状 ， 此外还用来治疗术后反流性食管炎等急性症状 。


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