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免疫治疗引发的夺命细胞因子风暴 细胞因子风暴

细胞因子风暴(由免疫疗法引起的杀手细胞因子风暴)
细胞因子风暴，也称为细胞因子释放综合征(CRS)，是一种罕见的与免疫治疗相关的不良事件 。一般在最后一个治疗周期的两周内会出现发热、血流不稳定和器官功能障碍 。
虽然这种不良反应发生的概率较低，但细胞因子风暴很容易被误诊，一旦发生就有生命危险 。今天和大家分享的《癌度》是一个大肠癌肝转移患者的案例，他在几次高烧和误诊的情况下，都设法活了下来 。
01
认知细胞因子风暴
免疫疗法包括几种常见的药物 。抗CTLA-4、PD-1和PD-L1免疫检查点抑制剂用于多种实体瘤 。嵌合抗原受体T细胞免疫疗法CART对血液肿瘤有效 。这些免疫疗法会导致一些不良反应，包括几种器官特异性毒性反应，如甲状腺炎、肝炎、结肠炎和肺炎 。
如果癌症患者全身免疫功能紊乱，免疫效应细胞过度激活，细胞因子大量释放，就会引起细胞因子风暴，导致毛细血管渗漏、弥散性血管内凝血等症状，其中白细胞介素-6(IL-6)是关键的介质 。不同的治疗药物和剂量、肿瘤负荷、患者年龄和并发症使细胞因子风暴的症状大相径庭，包括发热伴轻度流感样症状、心血管衰竭、多器官衰竭等 。
细胞因子风暴在CART治疗中很常见 。在急性B型淋巴细胞白血病和大细胞淋巴瘤的CART临床试验中，细胞因子风暴的发生率为57%至100%，与治疗相关的死亡不到5% 。细胞因子风暴通常发生在CART给药的1-14天内 。
IL-6的检测有时不方便，有时用C反应蛋白(CRP)代替生物标志物 。一般在CART治疗过程中会连续检测C反应蛋白 。如果C-反应蛋白水平上升，则表明可能有一场初步的细胞因子风暴 。一旦怀疑是细胞因子风暴，会根据其严重程度进行治疗，如退烧药、静脉输液等 。严重的细胞因子风暴需要使用类固醇和抗IL-6单克隆抗体Tochizumab，患者需要在重症监护室监护 。
图一 。免疫疗法如PD-1抑制剂诱导的PD-1细胞因子风暴
细胞因子风暴很少发生在PD-1和CTLA-4免疫治疗中 。目前已报告的病例如上图所示，对应的临床表现和治疗流程各不相同 。大部分在最后一次免疫治疗后两周内出现 。感染发热为主要症状，伴有皮疹、血细胞计数异常、肝肾功能异常等 。类固醇是主要的治疗药物，所以如果有肝功能障碍，将使用霉酚酸酯 。
02
癌症疫苗CV301、PD-1和
手术后细胞因子风暴
一名72岁男性大肠癌患者曾患膀胱癌，经尿道膀胱切除术和卡介苗治疗6个月后好转 。两年后，患者再次被确诊为结直肠癌 。肿瘤病灶位于乙状结肠，肝脏有三个转移灶，最大的约3厘米 。患者的体能评分良好 。他参加了一项临床试验，在手术前使用了癌症疫苗CV301、PD-1药物Nivolumab和FOLFOX进行化疗 。经过4个月的治疗，也就是最后一个治疗方案完成6周后，患者接受了手术治疗，所有可见的肿瘤病灶均被切除 。
术后两天，患者出现38.61摄氏度发热，急性肾损伤，肌酐达到2.8mg/dl(基线为0.9mg/dl) 。患者出现意识不清和呼吸衰竭，因此进行了插管以保持呼吸 。然后病人出现低血压，医生给了升压药 。最初怀疑是败血症，患者接受了抗生素治疗 。腹部影像检查显示疑似脓肿和经皮引流，但血液和肝脏样本的细菌检查均为阴性 。
术后第8天，患者症状终于稳定，停用升压药，拔管 。虽然外周血真菌培养阴性，但通过PCR检测到了念珠菌的DNA 。感染性疾病科医生认为血培养真菌阴性不太可能发生肝败血症，但PCR检测阳性，于是患者开始使用米卡芬净 。
术后第9天，患者反复发热、呼吸困难、低血压 。于是重新插管，又用了刚停的升压药 。这时发现C反应蛋白(CRP)很高，达到29mg/dl(正常范围小于0.7mg/dl) 。因此，假设患者感染性休克，使用激素氢化可的松进行支持治疗，每6小时50毫克 。使用激素后，患者体温下降，血压平稳，停用升压药，呼吸改善 。类固醇激素停药一周后，患者出院完成抗真菌治疗疗程 。
病人出院后的第一天，也就是手术后的第21天，因为急诊再次入院 。发热至38.5度时，肌酐升高，意识模糊，发展为急性缺氧性呼吸衰竭和休克 。患者再次插管并使用了升压药 。然后进行脊柱穿刺、血和脑脊液细菌培养 。这次PCR没有在血液中发现细菌或真菌DNA 。患者每天服用地塞米松4 mg，临床症状很快恢复正常 。患者出院，回到康复机构 。
术后第41天，患者第三次入院 。他发高烧39.38度 。出现急性肾损伤、意识不清和胸腔积液 。因为缺氧低血压，再次插管，用了升压药 。c反应蛋白达到6.9 mg /dl 。除抗生素外，患者每6小时使用50毫克氢化可的松 。发热症状很快消退，患者接受氢化可的松治疗10天，住院期间逐渐减轻，胸腔积液引流 。外周血、尿液和气管抽吸物培养不出细菌或真菌，但PCR检测光滑念珠菌阳性，故再次使用米卡芬净 。患者出院后将长期接受抗真菌治疗 。


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