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科普|吃我？还想吃我？再吃……

老餮们提起河鲀想必是又爱又恨 。美味是真美味，但是其毒性也是真令人生畏 。它比氰化钾毒性还要强上 1000 多倍，且起效极快，几分钟至几小时内即可置人于死地 。
对河鲀的这种又爱又恨的心思，不独老餮们才有，化学家也深有同感 。爱的是，河鲀毒素对神经兴奋具有特异性抑制作用，可以作为一种绝佳的神经阻断剂，在镇痛、麻醉等医学领域堪当大任；恨的是，这玩意合成起来也太难了！1972 年，当河鲀毒素分子第一次在实验室里被合成出来的时候，用了足足 67 个化学反应步骤，但只达到了区区 1% 的收率 。如此烦冗的步骤和如此低下的产出，使这条合成路线几乎不具备实际的可用性 。
那么，化学家就没辙了吗？当然不会 。他们一直在努力减少步骤和提高收率，今年 7 月，一项发表在《Science》上的研究将河鲀毒素分子的全合成步骤缩短到了 22 步，且收率达到了 11% 。这意味着河鲀毒素的合成可以在工业中得到应用，基于河鲀毒素的新型药物开发也将成为可能 。
科普|吃我？还想吃我？再吃……
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01甲之砒霜，乙之蜜糖
河鲀为什么会携带如此剧毒呢？河鲀毒素虽见于河鲀体内，真正来源却不是河鲀 。河鲀的毒素主要来自它们食用的微生物（也来自共生、感染的细菌） 。换句话说，河鲀的毒有不少也是吃进去的 。
河鲀毒素也出现在同样以这些微生物为食的其他动物——如海星、海螺、蟾蜍等——身上 。只不过，这些动物体内有一套完善的“防毒”机制，所以同样是毒从口入，它们吃了就啥事儿没有 。
如果是人类食用河鲀毒素，就没这么幸运了 。这种毒素进入人体之后，会迅速作用于神经末梢和神经中枢，阻断神经细胞膜上的钠离子通道，阻碍神经传导，从而引起神经麻痹致人死亡 。
毒性如此之烈，倒显得它神秘了起来，人们不禁好奇：具有如此剧毒的分子，到底长什么样啊？
在河鲀毒性为人所知的初期，受限于分析手段的不够完善，河鲀毒素的分子结构一直是个谜 。早在 1909 年，就有日本学者对河鲀鱼卵的毒性成分进行了描述，并根据河鲀所属四齿鲀科的名字（Tetraodontidae）为其命名为河鲀毒素（Tetrodotoxin，简称 TTX） 。
1938 年，科学家首次从河鲀体内提取出了较纯的毒性成分 。之后的几十年里，人们对河鲀毒素一直只知其名不知其结构 。
直到上世纪 50 年代，河鲀毒素的单体结晶才被分离出来，又过了十几年，到了 1964 年，在京都的一次国际会议上，日本东京大学的 Tsuda Kyosuke、名古屋大学的 Hirata Yoshimasa 和美国哈佛大学的 Woodward 三个研究团队同时报告了河鲀毒素的正确结构，河鲀毒素的真面目才终于浮出水面 。
河鲀毒素分子的化学式为 C11H17O8N3，分子量为 319.27，并不算是一个很大的分子 。这下，化学家和生物学家更感兴趣了：这个小东西，个头不大，能耐不小啊！是值得好好研究研究嘛！
所谓“甲之砒霜，乙之蜜糖”，河鲀毒素这种东西，表面上看是一种夺命毒药，用对了地方却能产生“以毒攻毒”的奇效 。
由于河鲀毒素能选择性地与神经细胞膜表面的钠离子通道受体结合，从而阻滞动作电位，抑制神经兴奋的传导，因此，人们可以利用它合成一系列控制神经细胞膜作用机制的药物，调节神经细胞的“沉默”和“兴奋”，起到镇痛、麻醉、镇静等作用 。不仅如此，河鲀毒素还可以作为戒毒良药，1998 年，加拿大一家公司就利用河鲀毒素成功研制出一种名为 tetrodin 的戒毒新药，可谓“以毒攻毒”的一大创举 。
02化学家头大的时候 没有一个官能团是无辜的
我们常常在生物界寻找一些能替代合成化学品的天然物质，因为它们常常具有妙手天成的精巧结构和特定功能，我们就可以利用这些特点实现讨巧的目的 。
例如，生物酶可以作为一种巧妙的催化剂，它精准、高效，催化活性和选择性都碾压实验室里费尽心思合成出来的一大波催化剂产品；
又如，mRNA 技术可以利用 RNA 对蛋白质的调控机制去制造想要的蛋白质分子，省去车间里一步步生产的麻烦事 。这些工作的思路都是用“天然的东西”替代“人工合成的东西”，而 TTX 的合成跟这种常规思路其实有点“反着来”的意思——它是要用“人工的”方法，复刻 TTX 这种“天然的”神经毒素 。更何况，TTX 的合成难度着实不小 。


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