因现有乙肝药物主要是针对HBV复制阶段的病毒蛋白 ， 宿主因子在HBV感染中也起到重要作用 ， 因此 ， 迫切需要发现新的抗病毒药物来治疗HBV感染 。 2020年12月18日 ， 日本科学家介绍 ， 科研用途研究药物Ponesimod ， 它被证明是一种很有前途的靶向HBV内核体成熟的抗HBV药物 。
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【乙肝|乙肝药物筛选，日本科学家发现，其他步骤靶点ponesimod】乙肝药物筛选 ， 日本科学家发现 ， 其他步骤靶点ponesimod
日本科学家认为 ， 尽管已有许多研究报道了治疗HBV的候选药物 ， 但仍然需要找到一种新的药物 ， 可以靶向HBV生命周期的其他步骤 。 在本研究中 ， 通过对533 g蛋白偶联受体（GPCRs）相关化合物库的药物筛选 ， 确定了鞘氨醇-1-磷酸受体1 (S1P1)选择性激动剂ponesimod ， 它可以成为抑制HBV感染的候选药物 。 然而 ， ponesimod的抗HBV作用不依赖于S1P1和其他鞘氨醇-1-磷酸受体(spengosine -1-phosphate receptor, S1PRs) 。
在感染的早期阶段 ， 而不是进入后阶段使用ponesimod ， 可显著降低HBV松弛循环DNA（rcDNA）水平 ， 且呈剂量依赖性 。 Ponesimod治疗 ， 没有通过与牛磺胆酸钠共转运多肽(NTCP)或表皮生长因子受体(EGFR)相互作用的内吞机制来抑制乙肝病毒颗粒的附着、结合或内化 。 在运输过程中重要的是 ， 日本科学家观察到 ， ponesimod干扰早期核内体的转换至核内体 ， 而没有明显损伤细胞增长 。
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小番健康带读者了解一下 ， 日本科学家是如何药物筛选、设计这项研究的 。 日本研究人员介绍 ， 开发抗HBV药物的其中一个方法是 ， 筛选靶向HBV颗粒或宿主因子的化合物 。 以往全球已经报道的乙肝候选药物中 ， 它们主要是针对乙肝病毒的蛋白 ， 而宿主因子也在HBV感染中起重要作用 。 通过药物筛选 ， 确定了ponesimod作为靶向HBV颗粒转运途径的候选药物 。
Ponesimod阻碍了EEs向LEs的转化 ， 导致HBV颗粒滞留在EEs内 ， 从而阻止它们感染细胞 。 目前该研究结果扩展了此前的发现 ， 即HBV需要一个功能性的内吞通路来建立感染 ， 而Ponesimod治疗可以削弱感染 。 最值得注意的是 ， 日本研究人员发现了HBV生命周期的另一个步骤 ， 即核内体成熟 ， 它可以作为抗HBV药物有希望的靶点 。 这项研究发现 ， 为将来研究者提供了一个框架 ， 以识别和开发一种新的抗HBV药物靶向HBV颗粒途径 。
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Ponesimod ， 该研究药物目前正在其他多种疾病中进行临床试验 ， 比如 ， 口服药物选择性地改善自身免疫性疾病 ， 通过抑制细胞因子释放和淋巴结的淋巴细胞出口 ， 从而防止炎症 。 在临床上 ， Ponesimod已显示出对银屑病（II期）和多发性硬化（III期）的疗效 。 虽然Ponesimod选择性靶向S1P1治疗自身免疫性疾病 ， 但其作为抗HBV化合物的作用模式 ， 显然独立于S1P1和其他S1PRs的 。
进一步观察发现 ， 在Ponesimod治疗或去除Mon1a/b后 ， HBV颗粒被困在EEs内 。 这些被捕获的HBV颗粒应该被溶酶体降解 ， 根据此前研究 ， 未成熟的EEs抵抗BafA的碎片效应 ， 并被溶酶体所降解 。 总体来看 ， 日本科学家认为 ， 我们需要进一步研究ponessimod在HBV颗粒转运过程中的靶分子 。 研究亮点是 ， 发现通过LEs内化的分子 ， 应该是ponesimod抑制的限制因素之一 。 转铁蛋白和Rab7的共定位 ， 此前被证明动态早期核内体 ， 以及HCV和JEV的进入；
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这需要EEs而不是LEs ， 对ponesimod治疗产生耐药性 ， 支持ponesimod的抑制特异性于晚期核内体介导的内化观点 。 另外 ， ponesimod治疗还可以抑制丁肝病毒（HDV）感染 ， 这表明HDV颗粒也需要EEs到LEs的核内体成熟来内化 ， 并为了解目前尚不清楚的HDV转运通路提供思路 。 简单的讲 ， 小番健康关注到 ， 本研究中突出了ponesimod是一种针对HBV转运途径的新型抗HBV药物 。 ponesimod的抗HBV作用与鞘氨醇-1-磷酸受体无关；
Ponesimod抑制早期核内体 ， 向晚期核内体的转化；Ponesimod的抑制机理 ， 属于特异性的核内体介导的内化过程 。 研究发现核内体成熟 ， 应该是抗HBV药物的一个有前途的新靶点 ， 不同于目前针对乙肝病毒蛋白的抗病毒药物 ， Ponesimod的体内疗效有待进一步研究 。 研究于2020年12月18日发表在《Antiviral Research》杂志上 ， 研究机构：日本大阪大学微生物疾病研究所分子病毒学研究室、日本大阪大学微生物疾病研究所高级共同创造研究所 ， 即Ponesimod可通过抑制核内体成熟 ， 进而抑制HBV感染 。
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