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类风湿关节炎|风湿周刊·类风湿关节炎丨临床持续缓解患者仍常见亚临床炎症

炎症淋巴瘤类风湿关节炎滑膜炎亚临床

为方便广大风湿科医师及其相关人员及时获取风湿疾病领域的最新进展 ， “风湿界”特别推出“风湿周刊”系列栏目 ， 定期追踪整理相关疾病的临床和基础研究 ， 让大家在几分钟内一窥领域动态 ， 时刻与前沿同步 。 本期为大家带来过去几周内类风湿关节炎的领域进展 。 （此次筛文时间节点为：2021.2.1-2021.2.28 。 ）
诊断和分型
腱鞘滑膜炎是早期ACPA阳性或阴性类风湿关节炎的灵敏指标
Annalsof the Rheumatic Diseases
IF：16.102
确诊类风湿关节炎（RA）患者可有临床明显的腱鞘滑膜炎 。 一些影像学研究发现 ， 早期RA可出现小关节的腱鞘滑膜炎 ， 可导致关节肿胀 ， 但关节检查时常常无法发现这些仅在影像学水平可检测到的病变 。 荷兰学者对千余名早期关节炎患者进行了MRI检测 ， 结果发现 ， 通过MRI发现的腱鞘滑膜炎诊断RA ， 灵敏度为85% [抗环瓜氨酸蛋白抗体（ACPA）阳性RA为88% ， ACPA阴性RA为82%] ， 诊断RA的灵敏度显著高于诊断其他关节炎（银屑病关节炎 ， 65%；脊柱关节炎 ， 53%；反应性关节炎 ， 36%；自限性未分化关节炎 ， 42%） 。
作者认为 ， MRI检测发现腱鞘滑膜炎对早期RA有很高的灵敏度 ， 同时这也说明 ， RA的特征是关节附近和关节内的滑膜都受累 。
参考文献：Matthijssen XME, Wouters F, Sidhu N, et al. Tenosynovitis has a high sensitivity for early ACPA-positive and ACPA-negative RA: a large cross-sectional MRI study. Ann Rheum Dis. 2021 Feb 5:annrheumdis-2020-219302. doi: 10.1136/annrheumdis-2020-219302.
治疗
妊娠类风湿关节炎患者经现代治疗后九成可取得低疾病活动度
Annals of the Rheumatic Diseases
IF：16.102
高疾病活动度有损RA患者的生育力 ， 并会增加不良妊娠结局的风险 。 这项研究探索了现代治疗策略（达标治疗和TNF-α抑制剂）对有妊娠需求或妊娠患者的影响 。 研究对象来自活动性RA孕前咨询队列（PreCARA） ， 另外一个在2002-2010年接受治疗的妊娠RA患者队列作为历史参考队列 。
PreCARA队列共纳入309例RA患者 ， 47.3%在妊娠期间使用（过）TNF抑制剂 。 该队列的平均疾病活动度低于参考队列（P＜0.01） 。 PreCARA队列中 ， 妊娠前处于低疾病活动度（LDA）或缓解的患者比例为75.4% ， 在第三孕期时升至90.4% ， 而历史队列中该比例分别为33.2%和47.3% 。
参考文献：Smeele HT, R?der E, Wintjes HM, et al. Modern treatment approach results in low disease activity in 90% of pregnant rheumatoid arthritis patients: the PreCARA study. Ann Rheum Dis. 2021 Feb 10:annrheumdis-2020-219547. doi: 10.1136/annrheumdis-2020-219547.
5年队列研究结果显示早期类风湿关节炎应用激素无更多获益
Rheumatology(Oxford)
IF：5.606
比利时学者开展的一项研究回顾性分析了早期RA患者应用糖皮质激素的获益和副作用 。 研究共纳入了474例患者 ， 其中180例使用了激素 。 基线时 ， CRP升高是使用激素的主要影响因素 ， 其他因素为吸烟、ACPA阴性、甲氨蝶呤单药治疗及患者年龄 。 随访5年 ， 研究者发现 ， 使用激素的患者和未使用激素的患者间DAS-28 CRP、VAS疼痛评分和HAQ没有区别 。 而在泼尼松剂量＞1 g的139例患者中 ， 其5年间的DAS-28 CRP、VAS疼痛评分和HAQ显著较高 ， 并且报告了更多的严重感染事件 。
因此 ， 作者总结认为 ， 早期给予激素并不会带来更多的短期或长期获益 。
参考文献：Sapart E, Sokolova T, de Montjoye S, et al. Should we use glucocorticoid in Early Rheumatoid Arthritis?: Results at 5 yearsfrom the ERA UCLouvain Brussels cohort. Rheumatology (Oxford). 2021 Feb 19:keab151. doi: 10.1093/rheumatology/keab151.
生物制剂不仅不会增加 ， 反而可降低类风湿关节炎患者的淋巴瘤风险
Rheumatology(Oxford)
IF：5.606
生物制剂的安全性备受关注 。 在这项来自瑞典的研究中 ， 研究者利用瑞典全国登记数据库分析了生物制剂治疗RA时的淋巴瘤风险 。 共16 392例RA患者接受了生物制剂治疗 ， 每十万人年淋巴瘤的粗发生率为76——在未使用生物制剂治疗的患者（55 253例）中为90 。 与不使用生物制剂相比 ， 使用生物制剂治疗后发生淋巴瘤的校正风险比（aHR）为1.08 。 与年龄和性别匹配的一般人群相比 ， 使用生物制剂或不使用生物制剂治疗的RA患者发生淋巴瘤的aHR分别为1.65和1.56 。
随后 ， 研究者将随访时间限制在2006年之后发现：首次开始生物制剂治疗的患者相对于不使用生物制剂治疗的患者 ， 发生淋巴瘤的aHR为0.69 ， 生物制剂治疗与换用其他传统合成DMARDs相比 ， aHR为0.46 。 不同类别的TNF抑制剂间的风险无差异 。
这些数据提示 ， 生物制剂（TNF抑制剂或非TNF抑制剂）并不会进一步增加RA患者发生淋巴瘤的风险 ， 反而可能降低RA患者原本高于一般人群的淋巴瘤风险 。
参考文献：Hellgren K, Di Giuseppe D, Smedby KE, et al. Lymphoma risks in patients with rheumatoid arthritis treated with biological drugs-a Swedish cohort study of risks by time, drug and lymphoma subtype. Rheumatology (Oxford).
2021 Feb 1;60(2):809-819.
doi: 10.1093/rheumatology/keaa330.
取得DAS28-CRP定义的持续临床缓解的患者多数仍存在亚临床炎症Arthritis Research & Therapy
IF：4.103
达到临床缓解的RA患者若行超声检测 ， 常可发现亚临床滑膜炎 ， 后者与骨侵蚀进展、复发和难以减停药物有关 。 丹麦学者对这一问题进入了深入研究 。 研究纳入了87例经生物制剂或传统DMARD治疗后取得DAS28-CRP缓解＞1年且不伴影像学进展的患者 。 研究者利用OMERACT评分系统 ， 通过超声对24个关节进行评分（0-3分）并确定三个超声缓解标准：严格缓解 ， 灰度滑膜增生评分（GS）=0且彩色多普勒活动性（CD）=0；半严格缓解（GS
结果发现 ， 治疗组间的GS得分之和及多普勒得分之和无差异 ， 中位数分别为6（0-19）和0（0-12） 。 44%的患者至少1个关节的多普勒评分?>0 ， 93%的患者至少1个关节的GS评分>1 ， 54%的患者至少1个关节的GS评分>2 。 仅在生物制剂治疗的患者中观察到严格的超声缓解 ， 且比例仅有7%（P=?0.01） 。 37%的患者为半严格超声缓解 ， 56%的患者为多普勒缓解期（两组之间无显著差异） 。 在符合ACR-EULAR Boolean缓解标准、CDAI缓解标准和SDAI缓解标准的患者亚组中 ， 结果相似 。
上述结果提示 ， 按照DAS28 CRP进行达标治疗并取得长期缓解的RA患者行超声检查 ， 多可发现亚临床滑膜炎 ， 这与治疗和应用何种超声缓解标准无关 。 严格的超声缓解较为罕见 。
基础研究
组织微环境如何影响类风湿关节炎的炎症：位置 ， 位置 ， 还是位置！
Nature Reviews Rheumatology
IF：16.625
对类风湿性关节炎（RA）发生、发展机制的认识不清 ， 是我们治愈RA的最大阻碍 。 这篇综述将重点放在了组织微环境上 。
越来越多的证据表明 ， 组织微环境在RA的发病机制中起着重要作用 。 组织是由细胞及包围在细胞周围的细胞外基质（ECM）组成的 。 它们之间存在复杂的分子网络 ， 在定义组织结构的同时 ， 提供环境信号 ， “规划”位点特异性的细胞行为 。 滑膜是RA的主要病变位置 ， 细胞的多样性存在位置和疾病分期特异性 。 当前 ， 我们对滑膜结构的理解从大体解剖进展到单细胞层面 ， 发现了滑膜内稳态中滑膜ECM的重要性 ， 并且证实在RA时ECM的信号失调促进了关节的慢性炎症和组织破坏 ， 这些都为阐明RA的发病机制和开发新的防治手段开辟了新的思路 。
T细胞中受花生四烯酸调节的钙通道信号参与了类风湿关节炎的滑膜炎症NatureCommunications
IF：12.121
RA和银屑病性关节炎（PsA）是两种截然不同的自身免疫性疾病 ， 但都表现为慢性滑膜炎症 。 在这项研究中 ， 作者发现RA和PsA患者的CD4+T细胞中形成孔道的钙通道成分ORAI3的表达增加 ， 使得花生四烯酸调节的钙选择性（ARC）通道的活性增强 ， 并使T细胞对花生四烯酸敏感 ， 这可能参与了RA和PsA的慢性炎症过程 。 在系统性红斑狼疮患者的T细胞中没有发现类似变化 。
进一步的研究发现 ， ORAI3的转录增加是由于ORAI3启动子的转录抑制子IKAROS的表达减少所致 。 使用花生四烯酸刺激ARC通道 ， 不仅可诱导钙内流 ， 还可诱导T细胞受体信号级联组分的磷酸化 。 在人滑膜嵌合小鼠模型中 ， 若将过继转移的RA患者的T细胞中ORAI3的表达沉默 ， 可减轻组织炎症 ， 而若过继转移来自健康个体的IKAROS表达降低的T细胞 ， 可诱导滑膜炎 。
胶原凝集素11在小鼠类风湿关节炎中的保护作用
【类风湿关节炎|风湿周刊·类风湿关节炎丨临床持续缓解患者仍常见亚临床炎症】Arthritis & Rheumatology
IF：9.586
胶原凝集素11（CL-11）是一种可溶性C型凝集素 ， 可介导天然免疫 。 西安交通大学第二附属医院Wang等利用胶原诱导关节炎（CIA）的小鼠模型 ， 通过基因敲除和补充重组分子等方法 ， 发现CL-11有保护机体免于发生RA的作用 ， 其机制可能与抑制抗原提呈细胞的活化和相继的T细胞反应有关 。
研究结果显示 ， 与野生型小鼠相比 ， CL-11基因（Colec11）-/-小鼠的关节炎发生率更高、关节炎临床评分更高、组织病理学程度更重（PP
参考文献：Wang N, Wu W, Qiang C, et al. Protective role for collectin-11 in rheumatoid arthritis in mice. Arthritis Rheumatol. 2021 Feb 18. doi: 10.1002/art.41696.
共病及其他
类风湿关节炎的关节外表现和共病
Autoimmunity Reviews
IF：7.767
RA的关节外表现和共病并不少见 ， 这篇综述概括总结了RA最常见的关节外表现和共病 。 心血管疾病（CV）是RA患者死亡的最常见原因 ， RA患者发生心肌梗死的风险是普通人群的两倍 ， CV死亡风险增加高达50% 。 RA患者的第二大死亡原因是呼吸系统疾病 ， 占30%~40% 。 RA可影响肺间质、气道和胸膜 ， 较少累及肺血管 。 中枢和外周神经系统受累通常是由于小血管炎、关节损伤或药物毒性所致 。 还有证据表明 ， 全身炎症引起的微血管脑损伤与阿尔茨海默病和血管性痴呆有关 。 原发性胃肠道和肾脏受累罕见 ， 往往与药物治疗有关 。
参考文献：Figus FA, Piga M, Azzolin I, et al. Rheumatoid arthritis: Extra-articular manifestations and comorbidities. Autoimmun Rev. 2021 Feb 17:102776. doi: 10.1016/j.autrev.2021.102776.
贯穿RA病程始终的间质性肺病
Current Opinion in Rheumatology
IF：4.006
间质性肺病（ILD）是RA严重的关节外表现 ， 这篇综述总结了当前对RA-ILD的相关认识 。 多项研究表明 ， 在整个RA病程中 ， 亚临床和临床ILD的患病率都很高 。 在非RA患者中的研究表明 ， RA相关自身抗体如ACPA与肺间质影像学异常有关 。 相当一部分RA-ILD患者在出现关节表现之前发生ILD ， 这表明肺在RA的发展中起着中心作用 ， 且可能与ACPA的产生有关 。 RA-ILD也发生在RA早期 ， 此时大量的自身抗体产生和全身炎症可能会加剧肺部疾病的活动 。 在已确诊的RA患者中 ， 亚临床和临床ILD的高负担导致显著的发病率、死亡率和医疗费用 。
总之 ， 亚临床和临床ILD常发生于临床前、早期和确诊的RA ， 可能在RA相关自身抗体的产生和疾病进展中起关键作用 。 需要进一步的研究来更好地了解RA-ILD的危险因素、预后和潜在的治疗方法 。
参考文献：McDermott GC, Doyle TJ, Sparks JA. Interstitial lung disease throughout the rheumatoid arthritis disease course. Curr Opin Rheumatol. 2021 Feb 22. doi: 10.1097/BOR.0000000000000787.


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