美国fda|2021年，这18款创新药有望获美国FDA批准上市美国fda|多发性骨髓瘤|fda|法布

▎药明康德内容团队报道
自2021年1月20日美国FDA批准了今年首款新药以来，在过去的一个多月里，已经有多款新药陆续获得FDA批准上市。本文根据公开资料节选了其它18款已被FDA授予优先审评资格、并有望于今年在美国获批的新药（不含新适应症），仅供读者参阅（按获得优先审评资格时间先后排序）。
1、pegunigalasidase-α
公司：Protalix BioTherapeutics
药物作用机制：α-半乳糖苷酶-A
适应症：法布里病
Pegunigalsidase-α（PRX–102）是一款长效重组、聚乙二醇化、交联α-半乳糖苷酶-A 。 2020年8月12日， Protalix BioTherapeutics与其合作伙伴Chiesi Global Rare Diseases公司宣布， FDA已接受pegunigalasidase-α的生物制品许可申请（BLA），并授予其优先审评资格，适应症为成人法布里病患者。
法布里病是一种X连锁遗传病，由溶酶体中的α-半乳糖苷酶A活性缺陷引起， pegunigalsidase-α是一种由植物细胞表达、化学修饰的重组α-半乳糖苷酶A的稳定化版本。使用短链PEG通过化学交联共价结合蛋白质亚基，得到具有独特药代动力学参数的分子。在临床研究中，观察到PRX–102的循环半衰期约为80小时。
2、casimersen
公司：Sarepta Therapeutics
药物作用机制：磷酸二酰胺吗啉寡聚物
适应症：杜氏肌营养不良（DMD）
Casimersen（SRP-4045）是一种磷酸二酰胺吗啉寡聚物，拟用于治疗特定杜氏肌营养不良患者。 DMD是一种罕见的神经肌肉遗传病，它由编码抗肌萎缩蛋白的基因发生改变或突变引起。 DMD患者携带的基因突变适于用外显子45跳跃的策略进行治疗，大约有8%的患者适用于这种治疗策略。 2020年8月26日， Sarepta Therapeutics公司宣布FDA已经接受casimersen的新药上市申请，并授予其优先审评资格。

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Casimersen可通过与DMD基因的RNA前体结合，改变mRNA的处理过程，导致外显子45跳跃，从而生成截短但仍具有功能的抗肌萎缩蛋白。 3期临床试验中期分析显示：与基线和安慰剂相比，接受casimersen治疗的患者肌肉中的抗肌萎缩蛋白产量出现统计学显著性增加。
3、melflufen
公司：Oncopeptides
药物作用机制：肽偶联药物
适应症：多发性骨髓瘤（MM）
Melflufen是一款肽偶联药物。 2020年8月31日， Oncopeptides公司宣布FDA接受melflufen的新药上市申请并授予其优先审评资格，适应症为对三重疗法耐药的多发性骨髓瘤患者，他们至少对一种蛋白酶体抑制剂，一种免疫调节剂和一种抗CD38单克隆抗体疗法产生耐药性。
氨肽酶是在肿瘤细胞中过度表达的一种酶。 Melflufen将烷化剂与靶向氨肽酶的多肽偶联在一起。由于具有亲脂性， melflufen能够迅速被MM细胞摄入，并在细胞内迅速被肽酶水解，从而释放具有亲水性的烷化剂，杀死癌细胞。 2期临床试验研究显示，静脉注射melflufen与地塞米松联用，在治疗三重耐药的复发/难治性 MM患者时，达到26%的总缓解率。
4、口服紫杉醇
公司：Athenex
药物作用机制：紫杉醇和新型P-糖蛋白（P-gp）抑制剂
适应症：转移性乳腺癌
紫杉醇是常用的化疗药物之一，然而传统的紫杉醇配方需要患者在医院接受静脉输注，不太方便。 Athenex公司开发的口服紫杉醇配方由紫杉醇和新型P-gp抑制剂encequidar组成。 P-gp是一种活跃于胃肠道表面的转运蛋白。作为一种P-gp抑制剂， encequidar的特点是不会被吸收，可以局部抑制肠道中P-gp的活性，但不会与身体其它部位的P-gp相互作用。这样不但提高了药物的吸收，也减少了对身体其它部位的副作用。

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2020年9月2日， Athenex公司宣布FDA已接受该公司创新口服紫杉醇配方的新药上市申请，并授予其优先审评资格，适应症为转移性乳腺癌。一项关键性3期临床试验数据表明，与静脉注射紫杉醇相比，口服紫杉醇在主要治疗终点方面有显著的改善：接受口服紫杉醇治疗的患者总缓解率（ORR）为36％，而静脉注射紫杉醇组ORR为24％。
5、arimoclomol
公司：Orphazyme
药物作用机制：热休克应激反应诱导剂
适应症：C型尼曼匹克病
Arimoclomol是一种可穿透血脑屏障的口服小分子热休克应激反应诱导剂。 2020年9月17日， Orphazyme公司宣布FDA已经接受arimoclomol的新药上市申请并且授予其优先审评资格，用于治疗C型尼曼匹克病。
C型尼曼匹克病是一种致命的罕见遗传性疾病，也是溶酶体贮积疾病中的一种。 Arimoclomol可通过刺激细胞自身的热休克反应在应激细胞中发挥作用，增加热休克蛋白HSP70的产生。 HSP70可以防止蛋白聚积形成，也是代谢脂质过程中必不可少的辅助因子。
6、fosdenopterin
公司：BridgeBio Pharma
药物作用机制：环吡喃单磷酸（cPMP）底物替代疗法
适应症：A型钼辅因子缺乏症
Fosdenopterin是一种cPMP底物替代疗法，用于治疗A型钼辅因子缺乏症患者。 2020年9月30日， BridgeBio Pharma和其子公司Origin Biosciences宣布， FDA已经接受fosdenopterin的新药上市申请，并授予其优先审评资格。根据新闻稿，这是BridgeBio公司首个被FDA接受的NDA 。

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A型钼辅因子缺乏症是一种由于钼辅因子合成中断引起的常染色体隐性遗传病，极其罕见，患者通常为严重脑病和顽固性癫痫发作的婴儿。作为一款cPMP氢溴酸盐二水合物， fosdenopterin可以替代cPMP并允许钼辅因子的合成步骤继续进行，在激活钼辅因子依赖性酶的同时消除亚硫酸盐。
7、abrocitinib
公司：辉瑞（Pfizer）
药物作用机制：JAK1抑制剂
适应症：中重度特应性皮炎
Abrocitinib是一款口服JAK1抑制剂，可选择性抑制JAK1 ，对JAK1的抑制被认为可调节参与特应性皮炎病理过程的多种细胞因子。 2020年10月28日，辉瑞宣布FDA接受了abrocitinib的新药上市申请，用于治疗12岁以上中重度特应性皮炎患者，并授予其优先审评资格。此前，该药还被FDA授予突破性疗法认定。

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多项3期临床试验结果显示， abrocitinib在皮肤症状清除率、疾病严重程度方面显示出统计学显著改善，能快速改善患者的瘙痒症状。例如，在名为JADE MONO-1的3期临床中，接受治疗12周后，治疗组分别有43.8%和23.7%的患者皮肤症状达到或接近完全消失，而安慰剂组的数值为7.9% 。此外，在治疗组中，分别有62.7%和39.7%患者的湿疹面积和严重程度指数比基线改变至少75％，而安慰剂组中这一数值仅有11.8% 。
8、avalglucosidase alfa
公司：赛诺菲（Sanofi）
药物作用机制：酶替代疗法
适应症：糖原累积病（又名庞贝病）
庞贝病是一种罕见的退行性肌肉疾病，它由溶酶体中的酸性α-葡萄糖苷酶（GAA）的遗传缺陷或功能障碍引起。 Avalglucosidase alfa是一种在研酶替代疗法，旨在改善GAA向肌肉细胞的递送。为了减少糖原积累， GAA必须被递送到肌肉细胞内的溶酶体中。赛诺菲领导的研究主要集中在通过靶向在GAA运输中起关键作用的甘露糖-6-磷酸（M6P）受体，来增强GAA向肌肉细胞溶酶体中的递送。
2020年11月17日，赛诺菲宣布FDA已接受avalglucosidase alfa的生物制品许可申请，用于作为长期酶替代疗法治疗糖原累积病（Ⅰ型、Ⅱ型）患者，并授予该申请优先审评资格。此前， FDA已授予该在研疗法治疗庞贝病的突破性疗法认定和快速通道资格。新闻稿指出，如果获批， avalglucosidase alfa将为这些患者提供一种潜在的新标准治疗。
9、loncastuximab tesirine
公司：ADC Therapeutics
药物作用机制：靶向CD19的抗体偶联药物
适应症：弥漫大B细胞淋巴瘤
Loncastuximab tesirine是一款抗体偶联药物（ADC），由人源化的抗CD19单克隆抗体与吡咯并苯并二氮二聚体细胞毒素连接构成。一旦与表达CD19的细胞结合，它就能够被细胞内化，并释放细胞毒素。这种细胞毒素能够不可逆地与DNA结合，产生高效的链间交联，阻止DNA链分离，从而破坏基本的DNA新陈代谢过程，最终导致细胞死亡。

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2020年11月21日， ADC Therapeutics宣布， loncastuximab tesirine的生物制品申请许可申请获FDA受理，用于复发/难治性弥漫大B细胞淋巴瘤的治疗，并被授予优先审评资格。一项2期临床试验研究显示：截至2020年4月6日，该ADC疗法的总缓解率为48.3% ，完全缓解率为24.1% 。公开资料显示，如果loncastuximab tesirine最终获批，它将有望成为首款靶向CD19的ADC疗法。
10、belumosudil
公司：Kadmon
药物作用机制：ROCK2激酶抑制剂
适应症：慢性移植物抗宿主病
Belumosudil（KD025）是一款ROCK2激酶抑制剂，能通过减轻STAT3的磷酸化，加强STAT5的磷酸化，从而下调过度活化的T辅助细胞（Th17），并增强调节性T细胞（Treg）功能，进而重建免疫平衡。

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2020年12月1日， Kadmon公司宣布， FDA已接受belumosudil的新药上市申请，用于慢性移植物抗宿主病患者的治疗，并授予该申请优先审评资格。此前， FDA已授予belumosudil针对该适应症的突破性疗法认定和孤儿药资格。
11、infigratinib
公司：BridgeBio Pharma
药物作用机制：FGFR抑制剂
适应症：胆管癌
Infigratinib是一种ATP竞争性、FGFR1-3口服酪氨酸激酶抑制剂，正在开发用于治疗FGFR驱动的疾病患者，包括胆管癌、尿路上皮癌和软骨发育不全（一种儿童骨骼生长疾病）。联拓生物已经与BridgeBio Pharma和QED Therapeutics达成合作，在中国和亚洲其它国家和地区开发infigratinib治疗FGFR基因突变导致的癌症。
2020年12月2日， BridgeBio Pharma公司和其下属子公司QED Therapeutics宣布，美国FDA已接受infigratinib的新药上市申请，用于治疗胆管癌患者，并授予其优先审评资格。一项回顾性研究显示， infigratinib作为三线或以上单药疗法，在治疗携带FGFR基因融合的胆管癌患者时，患者的中位无进展生存期（PFS）达到6.8个月。
12、20vPnC
公司：辉瑞
药物作用机制：20价肺炎球菌偶联疫苗
适应症：预防由肺炎链球菌引起的侵袭性疾病和肺炎
辉瑞开发的20价肺炎球菌偶联疫苗（20vPnC）包括已上市的Prevnar 13中含有的13种血清型，与另外7种新血清型。 7种新增加的血清型与侵袭性肺炎球菌疾病、高病死率、抗生素耐药性和/或脑膜炎的发生相关。 20vPnC疫苗曾被FDA授予快速通道资格和突破性疗法认定。
【美国fda|2021年，这18款创新药有望获美国FDA批准上市】2020年12月10日，辉瑞宣布FDA已接受其20vPnC的生物制品许可申请，用于在18岁以上成人中预防由肺炎链球菌引起的侵袭性疾病和肺炎，并授予该申请优先审评资格。根据新闻稿， 20vPnC如果获得批准，它将覆盖更多导致大多数肺炎球菌疾病的血清型。重要的是，该疫苗已被证明可诱导免疫记忆，从而提供对非细菌性肺炎的保护，特别是在老年人中。
13、TAK-721
公司：武田（Takeda）
药物作用机制：布地奈德的一种新型口服粘性制剂
适应症：嗜酸性粒细胞性食管炎
TAK-721是布地奈德的一种新型口服粘性制剂，它能够局部粘附在粘膜上，从而在食道部位产生活性，是针对嗜酸性粒细胞性食管炎特别设计的配方。布地奈德是一种糖皮质激素，它的其它配方类型已经被用于治疗哮喘、慢性阻塞性肺病、过敏性鼻炎和鼻息肉等炎症性疾病。

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2020年12月16日，武田宣布美国FDA已接受TAK-721的新药上市申请，用于治疗嗜酸性粒细胞性食管炎，并被授予优先审评资格。根据新闻稿，如果获批， TAK-721将成为FDA批准的首款治疗嗜酸性粒细胞性食管炎的药物。
14、teplizumab
公司：Provention Bio
药物作用机制：抗CD3抗体
适应症：1型糖尿病
Teplizumab是一种靶向T细胞表面CD3抗原的单克隆抗体，它的Fc区经氨基酸修饰后，减少了与补体和Fc受体的结合，降低了其潜在毒性。 Teplizumab能减弱对胰岛β细胞的自身免疫攻击，从而保护β细胞不受破坏，进而预防或推迟1型糖尿病的发生。 FDA曾授予该药突破性疗法认定。
2021年1月5日， Provention Bio公司宣布已经向FDA递交了teplizumab的生物制品许可申请，用于延迟或预防高危个体的临床1型糖尿病， FDA已经授予该申请优先审评资格。新闻稿指出，如果获得批准， teplizumab有望成为首个改变1型糖尿病疾病进程的获批疗法。
15、V114
公司：默沙东（MSD）
药物作用机制：15价肺炎链球菌结合疫苗
适应症：预防侵袭性肺炎球菌疾病
V114是默沙东公司开发的一款15价肺炎链球菌结合疫苗，拟用于预防成人和儿童肺炎球菌疾病。该在研疫苗由与CRM197载体蛋白结合的15种血清型的肺炎链球菌多糖组成，包括血清型22F和33F 。这些血清型通常与全球侵袭性肺炎球菌疾病相关，并且不包含在目前批准用于成人的肺炎链球菌结合疫苗中。

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2021年1月12日，默沙东宣布FDA已接受V114的生物制品许可申请，用于18岁以上成人预防侵袭性肺炎球菌疾病，并授予其优先审评资格。这一申请和优先审评资格的授予得到了一系列2期和3期临床研究的支持，这些研究检验了V114在多种不同成人群体中的效果和安全性。
16、finerenone
公司：拜耳（Bayer）
药物作用机制：非甾体选择性盐皮质激素受体拮抗剂
适应症：糖尿病肾病
Finerenone（BAY94-8862）是一种非甾体选择性盐皮质激素受体拮抗剂。 2021年1月12日，拜耳宣布FDA已接受finerenone的新药上市申请，用于治疗患有2型糖尿病的慢性肾病患者，并授予该申请优先审评资格。值得一提的是， finerenone薄膜衣片在中国的上市申请已于2月3日获得中国国家药监局药品审评中心（CDE）受理。

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一项3期临床试验数据显示：对于患有2型糖尿病的慢性肾病患者， finerenone具有明显的肾脏和心血管益处，与现行标准疗法相比，在中位随访时间为2.6年时， finerenone将肾病进展风险降低了18% ，将心血管事件综合风险降低14% 。
17、narsoplimab
公司：Omeros
药物作用机制：靶向MASP-2的单克隆抗体
适应症：造血干细胞移植相关血栓性微血管病（HSCT-TMA）
2021年1月20日， Omeros公司宣布，美国FDA已接受在研单克隆抗体疗法narsoplimab的生物制品许可申请，用于治疗造血干细胞移植相关血栓性微血管病，并授予其优先审评资格。此前，该药已被FDA授予突破性疗法认定，用于治疗高危HSCT-TMA患者。研究显示，与历史对照相比，接受narsoplimab治疗的高危HSCT-TMA患者在100天时的生存率提高了近6倍。

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HSCT-TMA是一种由于干细胞移植手术诱导的内皮细胞损伤引起的全身性、多因素疾病，内皮损伤激活的补体凝集素途径在该病的发生和发展中起核心作用。 Narsoplimab是一款靶向MASP-2的单克隆抗体， MASP-2是一种新型促炎蛋白靶点，也是补体凝集素途径的效应酶。重要的是，抑制MASP-2似乎不会干扰抗体依赖的经典补体激活途径，后者是感染获得性免疫应答的关键组成部分。因此， narsoplimab有望在缓解HSCT-TMA的同时，避免增加患者感染的风险。
18 、retifanlimab
公司：Incyte
药物作用机制：PD-1抑制剂
适应症：肛管鳞状细胞癌
Retifanlimab是一款在研的PD-1抑制剂。 2021年1月23日， Incyte公司宣布，美国FDA已接受retifanlimab的生物制品许可申请，用于治疗局部晚期或转移性肛管鳞状细胞癌成人患者，这些患者在含铂化疗期间疾病进展或对含铂化疗不耐受。同时， FDA还授予该申请优先审评资格。一项2期临床试验POD1UM-202数据显示， retifanlimab单药治疗的ORR为14% ，中位缓解持续时间达到9.5个月。

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值得一提的是，再鼎医药拥有retifanlimab在大中华区在血液和实体肿瘤领域的独家开发权益。 2020年10月，再鼎医药宣布已完成retifanlimab治疗非小细胞肺癌的全球3期临床试验在中国的首例患者给药。

美国fda|2021年，这18款创新药有望获美国FDA批准上市

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