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中性粒细胞减少|一例不同寻常的误诊，揭露了国内临床领域的一项空白

细胞基因检测

【中性粒细胞减少|一例不同寻常的误诊，揭露了国内临床领域的一项空白】*本文所涉及专业部分 ， 仅供医学专业人士阅读参考
最近遇到的一个特殊病例 ， 恰好体现了一个临床领域的空白所带来的问题 。
本人在美国NIH接受风湿科专科培训 ， 有幸学习到一些大部分临床医生平时接触不多的遗传专科知识 。 个人体会 ， 中国目前最为空白的一个临床科室 ， 不是康复科、不是“姑息医学科”（Palliative Care） ， 而是医学遗传科（Medical Genetics） ， 通过解读患者的基因检测结果 ， 诊断疾病的临床科室 。
最近遇到的一个特殊病例 ， 恰好体现了一个临床领域的空白所带来的问题 。
国内一个六个月的宝宝 ， 出现不明原因的中性粒细胞减少 ， 减少程度并不严重 ， 也没有出现反复或严重的感染 ， 且没有其他症状或检查异常 。 当地医生做了详细的检查 ， 包括“全外显子测序” ， 结果显示 ， 患者有一个CASP10的基因变异 ， 这个孩子的CASP10有4个外显子全部丢失 ， 预计所产生的蛋白质会没有功能 。
中性粒细胞减少|一例不同寻常的误诊，揭露了国内临床领域的一项空白
文章插图

基因检测报告截图
已知CASP10变异可以导致一种叫做“自身免疫性淋巴细胞增生综合征”（autoimmune lymphoproliferative syndrome, ALPS）的疾病 ， 该病属于常染色体显性遗传病 ， 机制是淋巴细胞凋亡受阻 ， 导致异常的淋巴细胞增生 ， 从而导致自身免疫和淋巴增生表现 ， 包括中性粒细胞减少等 。 而已知CASP10是促进细胞凋亡的基因 ， CASP10的致病变异可以让细胞凋亡过程受阻 ， 导致ALPS这个疾病 ， 而且还是常染色体显性遗传（即一个致病变异即可发病） 。
这个孩子的CASP10基因4个外显子全部丢失 ， 预计基因功能会完全丧失 ， 诊断ALPS似乎是顺理成章的事情 。 这也是基因检测报告的意见（“致病性变异”） ， 国内的大医院医生也是这样认为 。
但是 ， 这里却有两点不对劲 。 一方面 ， 文献搜索CASP10这四个外显子缺失 ， 发现日本报道了一个家庭 ， 父亲和两个孩子三口都有这四个外显子缺失 ， 却没有一人患上ALPS ， 而只有一个孩子得了关节炎 ， 里面集合了20万人的基因组数据信息 ， 并且根据这些信息做了很多有意义的分析 。
在gnomAD数据库上 ， 我发现CASP10这个基因 ， 人群中有较高比例的人有着预测可以导致功能完全丧失（移码变异frameshift mutation ， 变异结果是终止密码子nonsense mutaion ， 外显子和内含子相连的剪切位点的变异splice site mutation ， 或者这种大片段的外显子丢失）的变异 ， 远远高于ALPS这个罕见病的发病率 。 同时CASP10这个基因的pLI（probability of being loss-of-function intolerant）评分是0 。
意思是说 ， 一个人有两条染色体 ， 每条常染色体上有分别来自父母的一套相同的基因 ， 这上面如果某个基因即使完全失去功能 ， 只要另外一个没问题 ， 对个体健康就不会有影响 。 也就是说CASP10这个基因 ， 人群中本来就有不少人（两个基因之一）是完全没有功能的 ， 而这些人完全健康 。
所以问题来了 ，CASP10的致病变异是怎么导致ALPS的 ， 为啥这个病还是常染色体显性遗传病？继续深入的查了一下文献 ， 原来CASP10的致病变异导致ALPS的机制是dominant negative effect（“显性负效应”） ， 而不是haploinsufficiency（“单倍不足”） 。 Haploinsufficiency的意思是说 ， 当一个人来自两个染色体的两个相同基因中 ， 如果有一个功能完全丧失的话 ， 只有另外一个是不够用的 ， 会导致疾病 。
上面通过人群基因数据的推导也显示 ， CASP10致病基因导致ALPS并非这种情况 。 Dominant negative effect是指该基因某个重要功能位点发生变异 ， 导致基因产物虽然可以翻译出蛋白质 ， 但是该蛋白由于特定关键功能的异常 ， 干扰了（另外一个染色体上）正常基因表达的正常蛋白的功能 。 比如ALPS就是CASP10的某致病变异所表达的结构异常的Caspase 10 ， 可以和其下游分子结合但是不发生功能 ， 这种结合状态却能显著干扰（另外一条染色体上表达的）正常的Caspase 10的功能 。
也就是说 ， CASP10这个基因 ， 如果其中一条染色体上该基因的功能完全丧失 ， 是不会导致疾病的；反而是如果其中一条染色体上该基因的功能部分丧失 ， 而且丧失的是某一特定的关键功能 ， 则会导致疾病 。
有人也许会好奇 ， 如果CASP10基因两个染色体上的功能都全部丧失会怎么样？虽然目前并没有这样的病例报道 ， 但考虑该基因对关键生理过程的重要调节意义 ， 我猜测生命会无法存活 ， 直接在胚胎阶段就自然流产了吧 。
总而言之 ， 该患儿的基因检测结果 ， 不支持其有可导致ALPS的致病基因变异 ， 也非导致患儿中性粒细胞减少的原因 。 基因检测报告上的判读是错误的 ， 该错误来源于对CASP10基因导致ALPS机制的不理解 。
随着二代测序技术的普及 ， 我国越来越多的患者有机会做上全外显子层面的基因检测 。 然而我国这些检查 ， 医院一般都是送到商业公司检测 ， 这些公司的水准参差不齐 ， 有时会有错误判读的情况 。 而开检查的临床医生又普遍缺乏遗传诊断的训练 ， 又没有“医学遗传科”这样一个专门的科室 ， 以至于我个人就见到了不少患者的基因检测被错误解读的情况 ， 其中甚至不少是知名三甲医院的医生犯的基础知识性错误（相比而言 ， 这个病例犯的其实算是比较“高级”的错误） 。
总之 ， 我个人认为这是一个国家层面临床领域的空白 ， 希望卫生部门能够意识到这一脱节 。
来源：医学界
作者：罗祎明医生
审稿：田栋梁
校对：臧恒佳
责编：潘颖


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