Science特刊｜“睡得不好”会引发痴呆( 三 )
文章插图
5 ， 蛋白质聚集体如何扩散？
最近发现 ， 特定的错误折叠和聚集的蛋白质可以以朊病毒的方式传播 。 一种假设是 ， 聚集体仅通过细胞外空间扩散 ， 并且随年龄增长 ， 随淋巴液流动的停滞 ， 提高局部蛋白质浓度以至于达到聚集条件 。 支持该假设的是 ， 在AD小鼠模型中 ， 通过删除AQP4水通道蛋白来抑制淋巴流动可显着增加Aβ斑块的形成和认知缺陷 。 类似的 ， 在人类中 ， 与年龄相匹配的对照组相比 ， AD患者中含有Aβ和磷酸化tau蛋白的CSF外排减少 。 那么 ， 这些病理蛋白的扩散路径是一致的吗？在AD中 ， Aβ沉积通常首先发生在额叶 ， 颞叶和枕叶的基底部分 ， 随后扩散到海马和顶叶后皮质；磷酸化的tau蛋白在初始阶段沉积在内嗅皮质中 ， 其次是海马体和背侧丘脑 ， 最后新皮质也被累及 。 而在PD和路易体症中 ， α-突触核蛋白聚集物首先穿过脑干和嗅球 ， 随后扩散到边缘结构 ， 最后才扩散到新皮质 。 总而言之 ， 在各种情况下 ， 蛋白聚集体最初都沉积在前脑和中脑的腹侧基部 ， 而后延伸至皮层 。 这种扩散方式与胶质-淋巴系统CSF流入相比如何呢？神经影像学研究表明 ， 鞘内输送的造影剂首先沿着大脑动脉进入大脑 ， 通过大脑前动脉进入额叶和扣带回皮层 ， 通过中动脉进入脑岛 ， 通过后循环系统进入边缘结构（包括海马和内嗅皮层）（见图2A） 。 尽管尚不清楚这些致病蛋白在胶质-淋巴通道中滞留并聚集 ， 但它们的分布确实与人脑中通过磁共振成像显示的淋巴素流入的模式一致 。
文章插图
图2 ， 蛋白聚集体朊病毒样扩散与胶质-淋巴转运模式
文章插图
6 ， 睡眠 ， 衰老 ， 神经退行性变和胶质-淋巴系统的联系
神经退行性疾病的最主要危险因素是年龄 ， 值得注意的是 ， 失眠随着年龄的增长而变得更加频繁 。 在60岁以上的老年人群中 ， 大多数非快速眼动睡眠（non-rapid eye movement, NREM）是轻度的 ， 由较浅的阶段1和2组成 ， 这可能导致脑中蛋白质废物清除率的急剧下降 ， 因为淋巴液运输的功效与大脑慢波活动的发生率直接相关 。 因此 ， 与年龄有关的睡眠质量受损可能与老年人神经退行性疾病的发病率增加和进程加快有关 。
文章插图
图3 ， 年轻人和老年人的睡眠架构
文章插图
7 ， AQP4 多态性
AQP4在星形胶质细胞血管终足的极化表达促进了啮齿动物的淋巴液运输和Aβ的输出 。 在人类中 ， AQP4的遗传变异会影响睡眠和Aβ负荷 。 最近的一项研究在AQP4 ， 睡眠和长时间的清醒对认知功能的影响之间建立了联系 。 这项研究表明 ， AQP4的常见单核苷酸多态性（singlenucleotide polymorphism, SNP）与NREM睡眠中慢波活动的变化有关 ， 患有两种特定AQP4 SNP的患者在AD诊断后表现出较慢的认知能力下降 ， 而具有其他两种AQP4 SNP的个体的认知能力下降进展更快 。 就解剖结构而言 ， AD患者血管周围AQP4的完整性降低 ， 而在85岁以上仍保持认知完整的个体中AQP4的完整性得以保留 。
文章插图
8 ， 与心血管疾病的相关性
神经退行性疾病不是引起痴呆的唯一原因 ， 心血管健康状况不良也会对认知功能产生负面影响 。 为什么心脏健康对大脑认知功能如此重要？有研究表明 ， 高血压大鼠的胶质-淋巴系统功能会受到抑制 。 考虑到心血管疾病同样会损害睡眠质量 ， 因此也可能与淋巴清除率降低以及随后的蛋白质聚集和痴呆症有关 。 此外 ， 大脑的液体传输系统是利用心脏搏动来驱动神经纤维中的CSF转运 ， 与心排血量减少相关的心脏病 ， 包括充血性心力衰竭和心律失常 ， 也与淋巴液流量减少有关 。 例如 ， 在心脏射血分数低的患者中往往可以观察到存在认知能力下降 ， 先前通常归因于脑灌注不足 ， 但也可以通过淋巴液流动不畅和废物清除不完全来作出合理解释 。
